抗感染治疗的临床思维

曾 嵘(广西江滨医院药剂科，南宁 530021)

感染是临床上的常见病和多发病，抗感染治疗所面临的困惑又极富有挑战性。抗菌药物是各种病原微生物所致感染性疾病最主要的治疗药物，但目前临床上滥用抗菌药物和细菌耐药现象比较严重［1］。除了抗菌药物的特性之外，临床诸多因素均影响和决定着抗菌药物的应用和疗效［2］。而临床上在考虑这些因素时常出现顾此失彼的现象，成为导致抗感染治疗失败的一个重要原因。因此绝不能将抗感染治疗简单的视为一种治疗手段，而应是一项综合各学科知识与技能的系统工程。为此笔者在临床工作中分析总结出抗感染治疗的临床思维，旨在为患者提供个体化的用药思路及策略。

1 疾病判断

1.1 感染存在、发生部位

感染的存在与否及发生部位一般可通过患者的症状、体征、实验室检查及影像学检查等方面来判断。首先，发热是感染最常见的临床症状，但感染不一定都出现发热，如免疫功能低下的患者可不出现发热，甚至可能出现低体温;还有一些局部感染，如慢性尿路感染、四肢外伤感染等患者也有可能不出现发热症状。其次，感染患者大多存在白细胞计数及中性粒细胞百分比升高，但免疫功能低下患者可出现白细胞计数下降，而一些局限性感染白细胞计数可在正常范围。不同的感染部位可表现出不同的症状体征，还可借助实验室、影像学检查寻找感染部位。如泌尿系统感染临床表现有少尿、腹痛、尿检查异常等;肺部感染的临床表现有呼吸急促、痰液增多、胸片改变及低氧血症等;静脉插管处感染可出现围绕插管处的环形红斑、疼痛和分泌物等;其他潜在的感染病灶还有腹部、盆腔、骨髓和神经系统等。

1.2 评价感染的严重程度

革兰阴性菌产生的内毒素、革兰阳性菌产生的外毒素、真菌的细胞壁均可刺激机体产生内源性炎症介质，这些物质又促使机体产生一系列炎症反应。当严重感染发生时，机体受到感染毒性物质的打击，可促发初期炎症反应，同时机体产生的大量内源性免疫炎性因子，从而形成“瀑布效应”。危重患者因机体代偿性抗炎反应能力降低以及代谢功能紊乱，易引发全身炎症反应综合征(SIRS)，严重者可导致多器官功能障碍综合征(MODS)［3］，可出现血流动力学异常、酸中毒与肝、肾、心功能异常等。机体炎症反应的强度可反映感染的情况，通过实验室检查和临床症状可评价感染的严重程度。

1.3 正确分析和判断病原体

在抗菌药物应用前及时获取感染相应部位体液做培养以及药物敏感性试验已经成为共识，而在实际临床工作中，这一非常重要的举措常被医生所忽视。但即使留取了相关标本，通常也需要2～3 d才会得到可靠的病原学结果，而有时虽然临床情况完全符合感染诊断标准，但培养结果却是阴性的。因此，在获得确切的病原学证据前，可开始经验性抗感染治疗，待病原学结果回报后再进行目标性治疗。经验性抗感染治疗即根据患者的临床资料判断可能的病原菌，同时考虑患者病情的严重程度、个体情况(合并症、免疫状况、各脏器功能)、抗菌药物特性，并参照最新的研究成果，特别是循证医学结果，结合本地区、本单位及本病房的流行病学特征选择合适的抗菌药物，所选择的药物应当尽可能覆盖主要的致病菌。有学者研究表明:上年度医院感染病原微生物分布及其药物敏感性试验结果，是次年度医院感染初次经验性抗感染治疗药物选择的可靠依据［4］。近十余年来，充分的证据表明，早期恰当的抗感染治疗能够降低病死率、改善患者的预后，而延误治疗或者初始治疗不恰当则会影响预后。另外，值得注意的是，有时病原学检查结果显示的病原体有可能不是患者真正感染的病原体或者不是主要的致病病原体，这种情况在临床上并不少见，这就需要我们正确分析和判断。以肺部感染行痰培养为例，肺是一个开放器官，普通痰培养标本在采集过程中大多已被上呼吸道潜在的定植菌群所污染，其诊断意义有较大的局限性。因此临床上必须审慎分析痰培养结果及其药物敏感性试验的可靠性，不要被其误导而反复更换抗菌药物。一般认为仅在标准和规范采集操作下，且连续多次痰培养为同一病原或纯培养时，其结果才较为可靠。对一些疑难危重患者，必要时可采取一些更积极可靠的办法，以尽早查明病原并指导治疗，如痰菌落计数培养、纤维支气管镜加保护性毛刷或经皮肺穿刺直接采样培养等。

1.4 正确分析药物敏感性试验结果

倘若已确定病原菌，在分析药物敏感性试验结果时，还应看到体内和体外试验之间的差异。通常情况下，如果抗菌药物体外试验无效，体内应用也大多无效;但在体外有效时，体内则未必肯定有效。因为药物的体内效应既受到药物本身的吸收、组织分布、血浆半衰期和代谢途径等的限制，也受体内不同药物之间相互作用等因素的影响。当临床效应与实验室结果相矛盾时，应当更看重临床效果，而不必追随实验报告去变更抗菌药物。

2 制定方案

2.1 注重患者个体化因素

在制定抗感染治疗方案前，应详细了解患者既往用药史、过敏史，评估患者脏器功能、机体状况、个体差异、伴随疾病对药物方案的影响。应特别关注婴幼儿、老年人、妊娠期和哺乳期患者、肝功能或肾功能受损等特殊人群的用药安全性。新生儿体内药物代谢的酶系统发育尚不完全，其血浆蛋白结合力较弱，肾小球滤过率较低，多数抗菌药物应按体质量计算给药用量。老年人的血浆蛋白较青壮年普遍为低，肾功能也随年龄增长而日趋减退，故药物用量宜小，且老年人多数患有心血管、脑血管及内分泌方面的疾病，合并用药较多，应注意药物间的相互作用。另外，肝、肾为药物排泄的主要脏器，当肝脏或肾脏功能受损时可使药物排泄减慢从而导致药物蓄积产生毒副作用，对于该类患者应选用适宜品种并注意调整给药剂量。

2.2 筛选出可供选择的药物品种

针对可疑或确定的病原菌，比较供选药物抗菌谱、药理、毒理、药动学、药效学，比较疗效-风险、效益-成本，选出优势品种。适宜的抗菌药物品种应同时满足以下几个条件:(1)药物能够覆盖感染的可能病原菌，即药物对于病原菌是敏感的。(2)对于感染部位而言，药物具有足够的组织浓度。如中枢神经系统感染应选用能较好透过血-脑脊液屏障的药物，如头孢曲松、头孢他定;对于肝胆系统感染可选择主要经肝胆系统排泄的药物，如头孢哌酮。(3)选用的抗菌药物对患者伴随疾病影响较小。如加替沙星可引起血糖失调，对于糖尿病患者不宜作为首选;亚胺培南对于有中枢器质性病变的患者易诱发癫痫;莫西沙星可引起Q-T间期延长等，对已有此类疾患者，应尽量避免使用。(4)选用的药物不加重现有的器官功能损害。如肾功能减退的患者，应尽可能选用无肾毒性或肾毒性低的药物;选用经肾脏排泄的抗菌药物时应根据内生肌酐清除率对给药剂量进行调整;尽量避免使用肾毒性抗菌药物，若确需使用应注意调整剂量，进行血药浓度监测。(5)药物无使用禁忌证。如氟喹诺酮类禁用于妊娠期及哺乳期妇女、18岁以下患者;替硝唑对12岁以下儿童患者禁用。另外，已明确对某种药物过敏，同属一类的药物多存在交叉过敏，均不应选用。

2.3 给药途径及给药剂量

敏感菌所致的轻中度感染可选择生物利用度高的口服制剂，而不需使用注射剂，而严重感染则宜采用静脉给药。然后，根据患者体质量、感染部位及严重程度选择给予适宜剂量，如应用治疗指数较低的药物(如氨基糖苷类、万古霉素、两性霉素B等)时宜按患者公斤体质量计算药物用量。中枢神经系统、玻璃体和前列腺是抗菌药物很难进入的部位，只有应用较高剂量才能确保这些感染部位的药物浓度，而一般尿液中抗菌药物浓度较高，治疗单纯性下尿路感染时可使用较小剂量。

2.4 给药间隔

根据药效学特征，大致将抗菌药物分为浓度依赖型和时间依赖型2类。(1)浓度依赖型抗菌药物的特点是在很大范围内药物浓度愈高，其抗菌活性愈强，且这类抗菌药物通常具有较长的抗菌药物后效应(post antibioticseffect，PAE)，属于此类的有氨基糖苷类、氟喹诺酮类、硝基咪唑类、新大环内酯类等。该类药物多采用1日总量分1～2次给予。氨基糖苷类现多主张1日1次的给药方法，既可增强疗效又可降低肾毒性和耳毒性。但氨糖基苷类1日1次的给药方案不宜用于感染性心内膜炎、革兰阴性杆菌脑膜炎、骨髓炎、肾功能减退者、大面积烧伤及肺囊性纤维化、新生儿和妊娠期妇女等感染患者［5］。氟喹诺酮类药现也主张采用1日1次的给药方案，并认为该方案不仅能提高疗效，还能减少耐药菌的产生。(2)时间依赖型抗菌药物的特点是药物杀菌活性和临床疗效主要取决于药物浓度超过细菌培养最小抑菌浓度(MIC)时间的长短。属于此类的有β-内酰胺类、红霉素等老一代大环内酯类品种、林可酰胺类等，应用此类抗菌药物时应尽量延长T＞MIC，除极少数血浆半衰期较长的药物外，宜采用将1日总药量分为多次给予的方案。

2.5 抗菌药物单用或联合应用

抗菌药物的联合应用要有明确指征，单一药物可有效治疗的感染，不需联合用药，仅在下列情况时有指征联合用药:(1)病因未明且病情险恶的严重感染，如细菌性心内膜炎和败血症;(2)单一抗菌药物不能控制的严重感染，如严重的创伤、烧伤、产后感染、异物性肺炎及手术后引起的感染;(3)长期用药或单用1种抗菌药物，细菌易产生抗药性者，如布氏杆菌病、结核病、沙门菌病、慢性尿路感染等;(4)一般抗菌药物不易渗入部位的感染，如脑膜炎、骨髓炎等。关于联合用药的品种，一般主张繁殖期杀菌剂(如β-内酰胺类)和静止期杀菌剂(如氨基糖苷类)合用，可获得协同作用，但应注意联用方法，不宜将2药放于同一滴瓶内静脉滴注。关于β-内酰胺类与大环内酯类的联用问题，过去不主张联合应用，因考虑其易出现拮抗作用，但近年来发现β-内酰胺类与大环内酯类抗菌药物联合应用在治疗很多感染性疾病时疗效良好［6-7］，主张可以联用，因两者联合应用能增加抗菌覆盖面，大环内酯类可抑制生物膜形成，使β-内酰胺类在组织中充分发挥杀菌作用，且两者作用部位不同，不易产生拮抗作用，两者联合用药方法是最好先用繁殖期杀菌剂β-内酰胺类，后用快效抑菌剂大环内酯类，此方法则不易出现拮抗作用。

2.6 疗程

抗菌药物疗程因感染不同而异，一般宜用至体温正常、症状消退后72～96 h，特殊情况则妥善处理。但是，败血症、感染性心内膜炎、化脓性脑膜炎、伤寒、布鲁菌病、骨髓炎、深部真菌病、结核病等需较长的疗程方能彻底治愈，并注意防止复发。

3 疗效评估、药学监护

3.1 抗感染疗效判定

根据卫生部颁发的《抗菌药物临床试验技术标准》，将疗效分为4级:1级:痊愈(症状体征、实验室检查、影像学检查和病原学检查均恢复正常);2级:显效(病情明显好转，但上述4项中有1项未正常);3级:进步(病情有所好转，但不够明显);4级:无效(用药后72 h病情无明显好转或反而加重)。其中1级和2级判定为有效。根据以上对抗感染方案进行疗效评估，1级可考虑停用抗菌药物，2级可继续使用原方案或降阶治疗，3级可考虑继续原方案使用或对原方案进行适当调整，如增加原药物使用剂量或适当联用药物;4级时则应考虑换用药物。

3.2 病情变化时如何调整治疗方案

在遇到难治性感染，现用抗感染治疗方案疗效不佳时，通常要考虑以下3个因素:(1)病原因素:判断病原的种类，是否存在原抗菌药物方案不能覆盖的感染病原体，或是由于细菌耐药，细菌对原抗菌药物不敏感，再或是原抗菌药物剂量不足、没有采用必要的联合治疗等。这时应针对具体情况对抗菌药物品种、剂量进行调整。(2)是否存在免疫功能障碍:如人类免疫缺陷病毒(HIV)感染、自身免疫病、营养不良以及糖尿病等，此种患者在抗菌治疗同时还应改善营养状况，提高其免疫功能，并兼顾合并症的治疗，这样临床才能收到良好效果。(3)是否存在局部引流障碍:如痰液黏稠、阻塞性肺炎、肺脓肿和脓胸以及支气管扩张症等。此时仅给予抗菌药物是不够的，必须辅以其他措施促进引流，抗感染治疗才能有效。

3.3 注意药物间的相互作用

应注意新增品种与正在应用的药物有无相互作用。当药物的相互作用有可能导致严重后果时应权衡利弊，谨慎使用，并尽可能做好相关监测。如氟喹诺酮类药与茶碱类联用时，易导致患者茶碱血药浓度升高，不良反应发生的危险性增加，故两者联用时需对茶碱血药浓度进行监测，保证茶碱的血药浓度在5～20 μg/ml范围内，从而避免可能发生的毒性反应［8］。再如头孢呋辛、万古霉素、头孢哌酮/舒巴坦钠、氟康唑均可增强华法林的抗凝血效果，使国际标准化比值(INR)升高而导致出血风险增加，此时应重点监测INR的变化［9］。另外，美罗培南与丙戊酸钠联合使用，能够引起丙戊酸钠血药浓度明显降低，甚至诱发癫痫发作。因此，在临床上要尽量避免美罗培南与丙戊酸钠联合使用，这2种药物的相互作用是不能通过改变丙戊酸钠的剂量而缓解的［10］，临床上在使用丙戊酸钠时若必须合用美罗培南，可将丙戊酸钠改为卡马西平或苯妥英钠等药。

3.4 不良反应的预防、观测、处置

治疗前须了解确切的药物治疗史和过敏史，适当地选用抗菌药物，凡是能采用口服药物或者肌内注射加以治疗的，就应该避免静脉给药。同时应在药物的用量范围内合理用药，掌握严格的适应证，避免配伍不当、滴注速度过快、浓度过高、配置的液体放置时间过长等因素造成药品不良反应。判断不良反应是否与药物有关主要依据以下标准:(1)不良反应是在用药后还是在用药同时发生的;(2)是否符合该种药物的不良反应类型;(3)停药后是否有所改善;(4)再次使用时该不良反应是否重复出现和需要再次治疗;(5)反应能否用已知疾病的特征和其他治疗解释。将符合以上5项条件的多少，判断为“肯定”、“很可能”、“可能”、“可疑”和“否定”。一旦怀疑或确定由药物引起的不良反应则应当根据具体情况进行适当处置。对于严重不良反应如过敏性休克，必须迅速采取有效措施，如抗休克、抗过敏处理，并停用一切相关致敏药物，此后应该再谨慎使用一些对治疗疾病起主要作用的药物;如果不良反应可能由几种药物引起，应首先停用那些可疑的并对治疗疾病起非主要作用的药物，最好依据反应的严重程度，逐一停用;如果反应可能与剂量相关，则应考虑减少剂量。

4 其他治疗

抗感染治疗是一项综合性的治疗，除了使用有效的抗菌药物外，其他各相关治疗也同样重要，不容忽视。

4.1 注意营养支持

老年人及婴幼儿免疫力较青壮年低，如果发生感染特别是重症感染时没有足够的营养支持则不利于康复。饮食上以清淡、易消化、优质蛋白质饮食为主，既往有糖尿病的患者要注意低糖低脂饮食，有高血压的患者要限盐。对于不能进食、昏迷的患者应鼻饲给予充分的高热量、高蛋白、高维生素饮食，酌情给予静脉滴注白蛋白、血浆、氨基酸或高能营养液等，保证机体的能量供应。

4.2 积极治疗基础病

由于老年人患基础疾病多，感染可加重基础疾病，在治疗感染的同时应重视基础病的治疗。如糖尿病患者应调节血糖，高血压病患者应调节血压，并注意监测各项生命体征。免疫力低下的患者还应注意提高自身免疫力治疗，以增强抗感染能力。

4.3 加强感染部位的护理

呼吸系统感染应加强呼吸道管理，如气道湿化、叩背以利于排痰，对于昏迷及咳嗽反射较弱的患者可予吸痰处理。对于泌尿系统感染的患者，应视情况尽早拔除尿管。

4.4 保持微生态平衡

临床上长期大量应用广谱抗菌药物后，大多数敏感菌和正常菌群被抑制或杀灭，但耐药菌则获得生存优势而大量繁殖致病，因此保持体内的微生态平衡犹为重要，其中最直接最有效的方法是补充肠道微生态制剂，其可快速补充肠道有益菌，并在肠黏膜上形成一层“膜菌群”增强体内屏障功能，抑制肠道有害菌的生长，阻止致病菌的侵入及繁殖，调整肠道菌群，有效防治因使用抗菌药物等多种原因引起的肠道菌群紊乱、二重感染;减轻因使用抗菌药物引起的多种不良反应。

总之，抗感染治疗是医疗实践中的一个重要方面。只有通过上述各个环节和影响因素的分析，合理地制定符合个体化的抗感染用药方案，才能最大限度地提高抗感染治疗的成功率，从而减轻患者痛苦、缩短治疗时间、节约医药资源、降低患者医疗费用，使患者从中受益。

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