继发性噬血细胞综合征10例临床分析

童雅君 黄 黎 匡跃敏

浙江省金华市人民医院 金华 321000

继发性噬血细胞综合征10例临床分析

童雅君 黄 黎 匡跃敏

浙江省金华市人民医院 金华 321000

噬血细胞综合征 继发性 临床分析

噬血细胞综合征（hemophagocytic syndrome，HPS），亦被称为噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（hemophagocytic lymphohistocytosis，HLH）或噬血细胞性网状细胞增生症（hemophagocytic reticulosis），是一种多器官、多系统受累、并进行性加重伴免疫功能紊乱的巨噬细胞增生性疾病。临床主要特征为发热、脾肿大和全血细胞减少。本文回顾性分析10例继发性噬血细胞综合征的临床特征，以增进对该病的认识，提高早期诊断水平，改善预后。

1 资料与方法

1.1 病例选择标准 按照国际噬血细胞综合征2004年诊疗指南提出的诊断标准[1]：①高热（体温＞38.5℃，至少持续7天）；②脾大（肋下≥3cm）；③血细胞减少≥2系（血红蛋白＜90g/L，血小板＜100×109/L，中性粒细胞＜1×109/L）；④高甘油三酯血症和（或）低纤维蛋白原血症（空腹甘油三酯≥3mmol/L，纤维蛋白原≤1.5g/L）；⑤高铁蛋白血症（≥50μg/L）；⑥sCD25（Sil-2R）≥2 400U/mL；⑦NK细胞活性减低或缺如；⑧骨髓、脑脊液、淋巴结或脾脏中发现噬血细胞增多，未见恶性肿瘤细胞。符合以上8项标准中的5项即可诊断HPS，同时注意排除原发性HPS：①存在PRF突变和SAP突变等遗传性HPS的典型基因异常；②有阳性家族史；③2岁以内发病。

1.2 临床资料 查阅我院血液科2008年1月—2012年12月病案资料，符合诊断标准共10例，其中男5例（50%），女5例（50%），发病年龄18～80岁，中位发病年龄52岁。发病原因：感染继发4例（40%）,金葡菌感染致败血症、无形体感染、肺结核、肺部感染各1例；淋巴瘤继发3例（30%），肝脾T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、弥漫大B细胞淋巴瘤各1例；系统性红斑狼疮（SLE）继发1例（10%），病因不明2例（20%）。

1.3 临床表现及实验室检查 本组10例均出现发热，最高体温39.0～41.0℃，稽留热8例，弛张热1例，不规则热型1例。脾肿大7例，最大脐上2cm。10例均出现血细胞减少，且呈进行性下降趋势，以白细胞及血小板下降较明显，贫血为轻中度，正细胞性。甘油三酯≥3mmol/L 8例，最高9.60mmol/L。纤维蛋白原≤1.5g/L 5例，最低0.73g/L。10例铁蛋白均明显增高，最高为22 783.4μg/L。均至少行1次骨髓穿刺检查，细胞涂片均可见到嗜血现象。患者均出现肝酶增高，伴有黄疸2例，凝血时间延长4例，肌酐增高3例，乳酸脱氢酶增高5例，淋巴结肿大2例，皮疹1例，浆膜腔积液1例，肺部感染2例，中枢神经系统异常1例。

1.4 治疗及预后 10例均给予积极的支持治疗，包括成分血输注、细胞因子应用、补充白蛋白、护肝降酶利胆及补液等对症支持治疗，5例加用免疫球蛋白针冲击治疗，0.4g/（kg·d），5天。同时根据病因不同给予相应的治疗，败血症继发者根据药敏给予敏感抗生素万古霉素治疗，无形体感染者予以多西环素治疗，结核患者给予标准的抗结核治疗，以肺部感染起病者根据经验给予泰能+替考拉宁+糖皮质激素治疗，继发于系统性红斑狼疮者加强免疫抑制剂的治疗，予甲泼尼龙1g×3天冲击治疗；诊断淋巴瘤的患者排除禁忌后2例给予联合化疗（其中诊断为肝脾T细胞淋巴瘤给予HyperCVAD方案化疗，弥漫大B细胞淋巴瘤给予COP方案化疗），1例仅给予糖皮质激素+支持治疗，2例原因不明者给予VP（依托泊苷+地塞米松）+抗生素治疗。

预后：治愈或好转5例，其中金葡菌感染、无形体感染、肺结核者治愈，诊断肝脾T细胞淋巴瘤、系统性红斑狼疮者病情好转；死亡5例，死亡原因为DIC（为2例原因不明及1例肺部感染者）、多器官功能衰竭（5例均出现）。

2 讨 论

噬血细胞综合征（HPS）可分为原发性（遗传性）和继发性两大类，前者的发病与自然杀伤细胞和细胞毒杀伤细胞的细胞毒功能缺陷有关，而继发性HPS目前认为可能是由体内某种因素（感染、肿瘤、药物、自身免疫性疾病等）启动活化的T淋巴细胞刺激巨噬细胞分泌形成“细胞因子风暴”，产生异常免疫活动有关。本文对10例继发性HPS的临床特点进行了分析。

HPS起病急，进展快，临床表现复杂，且缺乏特异性的实验室诊断方法，故早期诊断较为困难。本组10例均以发热（100%）伴血细胞减少（100%）起病，进一步入院检查发现存在脾肿大（70%）、高甘油三酯血症（80%）、低纤维蛋白原（50%）、铁蛋白增高（100%）、骨髓涂片可见嗜血细胞现象（100%），符合2004年国际组织细胞学协会制定的HLH/HPS诊断标准。同时发现病例尚存在肝功能异常（100%）、凝血功能异常（40%）、肾功能异常（30%）、乳酸脱氢酶增高（50%）、淋巴结肿大（20%）、皮疹（10%）、浆膜腔积液（10%）、肺部感染（20%）、中枢神经系统异常（10%）等临床表现。故发现不明原因发热、进行性血细胞减少、肝功能损害的病例时应考虑到该症，对照诊断标准给予积极、反复检查。另外由于继发性HPS的预后与基础疾病密切相关，应同时强调病因诊断，患者入院时予全面而细致的检查，包括血常规、血培养、局部感染灶标本培养、生化、病毒全套、结核感染T淋巴细胞检测、自身抗体、免疫球蛋白、有淋巴结的除骨髓活检外同时给予淋巴结活检，同时结合流行病学特点给予相应的病毒抗体、抗原检测等，本组40%的病例与感染有关，30%与淋巴瘤相关，10%继发于自身免疫性疾病，20%原因不明。

确诊后应给予积极支持治疗，及相应的病因治疗。病因不明者根据Janka等[2]建议可采用地塞米松+依托泊苷+环孢菌素+丙种免疫球蛋白等治疗。近年来，亦有人提出应用抗胸腺球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）、2-氯脱氧腺苷（2-chlorodeoxyadenosine，2CdA）以及阿仑单抗（Campath-1H）治疗[3]，但效果还有待进一步观察。继发性HPS预后主要取决于基础疾病及细胞因子风暴的强度，就本组病例而言，感染及自身免疫性疾病继发的HPS相对预后较好，淋巴瘤相关的及病因不明HPS明显较差。也有研究认为血小板、谷草转氨酶、白蛋白、铁蛋白、甘油三酯、乳酸脱氢酶、NK细胞活性与预后有关[4]。

总而言之，继发性噬血细胞综合征是由多种因素引起的以巨噬细胞异常活化导致吞噬大量血细胞为特征的罕见的严重疾病，进展迅速，预后差。临床上发现发热、全血细胞减少伴肝功能异常的患者即需警惕该病可能，积极给予全面细致检查，争取早期诊断并明确病因，一旦诊断即需给予相应治疗，以免出现多脏器功能衰竭或DIC而死亡。我们体会应强调支持治疗，经济条件允许者应用大剂量免疫球蛋白，同时根据不同病因及一般情况给予个体化治疗，可改善预后。

［1］张之南，沈悌.血液病诊断及疗效标准［S］.第3版.北京：科学出版社，2007：254-256.

［2］Janka GE.Familial and acquired hemophagocytic lymphohistiocytoeie［J］.Eur J Pediatr，2007，166（2）：95-109.

［3］Filipovieh AH.hemophagocytic lymphohistioeytosis and related disorders［J］.Curr Opin Allergy Clin lmmunol，2006，6（6）：410-415.

［4］王晓琳，王昭，王旖旎.噬血细胞性淋巴组织细胞增多症44例预后相关因素分析［J］.中华内科杂志，2011，4：333-334.

2013-04-28

2013-06-12