帕金森病并发抑郁的研究进展

张献文 曾文双（综述） 邓远飞（审校）

帕金森病（Parkinson＇s disease PD）是一种以静止性震颤、运动迟缓、肌强直和姿势步态异常等运动功能障碍为主要表现的神经系统变性疾病。除了运动功能障碍，大多数帕金森病患者都容易合并抑郁、情感淡漠、焦虑、认知功能障碍等非运动症状。抑郁症状可出现在帕金森病早期，甚至先于运动障碍出现，并伴随整个病程。目前无论是患者还是临床医生对帕金森病合并抑郁（DPD）的重视程度都不足，漏诊率很高。本研究将从帕金森病并发抑郁的流行病学、发病机制、临床表现、评价工具以及药物治疗等方面进行综述。

1 帕金森病并发抑郁流行的病学

由于病例来源、样本构成、所涉及的抑郁类型及抑郁评价量表的不同，有报道的DPD 发病率从2.7%～90%不等，女性PD 患者更容易并发抑郁。Reijnders等对1965～2006年关于DPD 患病率的104 篇文献进行系统性研究发现，DPD发病率为50%，其中重度抑郁、轻度抑郁和恶劣心境所占的比例分别为17%、22%和13%［1］。2010年德国一项大样本研究得出超过70%的帕金森病患者至少合并一种精神症状，而抑郁的发病率为23.8%［2］。

2 帕金森病并发抑郁的发病机制

早期研究认为DPD 是一种继发于运动障碍的心因性反应，是患者因躯体疾病导致社会功能减退和社会地位下降所产生的情感障碍。但近年来研究发现，DPD 的病理生理过程与运动症状的病理生理过程并不平行，患者抑郁的严重程度跟黑质纹状体神经元变性、额叶纹状体环路功能失效和多巴胺的缺失程度相关。另外，对比运动功能损害程度相同的其他肌张力障碍疾病及关节炎、糖尿病等病患者，PD 患者更容易出现抑郁症状。也有学者将DPD 患者与非抑郁PD 患者大脑某些区域进行比较发现，DPD 患者多巴胺能神经元及去甲肾上腺素能神经元缺失更为明显。因此，目前主流意见认为DPD 发病基础主要是中枢神经系统的器质性改变。

DPD 具体发病机制尚不明确，从神经生化方面解释，DPD 患者脑内多巴胺及非多巴胺系统神经递质—5－羟色胺、去甲肾上腺素、胆碱系统均出现紊乱。DPD 的发生可能与额叶－纹状体多巴胺能神经元缺失导致额叶－纹状体通路多巴胺耗竭、额叶眶面皮质及脑干中缝核5羟色胺能神经元减少、蓝斑内去甲肾上腺素能神经元的缺失以及蓝斑－边缘叶－中脑通路上多巴胺耗竭有关。Zgaljardic等发现去甲肾上腺素的耗竭可导致注意力集中的过程扰乱而引发注意力集中困难，中脑边缘系统或中脑皮质系统多巴胺的缺乏可导致“疲乏”、“淡漠”［3］。DPD 患者脑脊液中5－HT 的代谢产物5－羟吲哚乙酸、DA 的代谢产物高香草酸和NE 的代谢产物3－甲氧基4－羟基苯乙二醇均减少，其中5－羟吲哚乙酸的减少对比非抑郁的PD 患者具有统计学意义［3］。这提示PD 患者的抑郁症状可能与5－HT 及NE 的减少有关。然而2011 年Strecker等研究发现早期DPD 患者脑内5－HT 降低并不明显，这是否提示DPD 与5－HT 并不存在正相关还有待更多研究［4］。近期有学者提出DPD 患者额叶皮质烟碱受体的减少似乎与患者抑郁程度有关［5］，但这一观点及证据还处于初级阶段。

关于DPD 患者受累的部位，目前认为PD 患者壳核多巴胺缺失主要影响患者运动功能，尾状核多巴胺缺失影响认知，而纹状体腹侧和中脑－额叶皮质通路的损害则对情感影响较大［6］。有学者通过正电子发射计算机断层扫描（PET）发现，DPD 患者的尾状核、眶额叶前部、前额叶内侧及扣带回代谢减低，证实DPD 与原发性抑郁症的受累区域有相同或相似之处，且两者均存在纹状体DA 代谢低下和黑质－纹状体的形态学异常，这为DPD 与原发性抑郁症的共病研究提供影像学基础［7］。还有研究表明DPD 与非抑郁DP患者在右侧扣带回前部皮质、岛回及左侧额中叶、角回有相同的灰质缺失，但DPD 在右侧额叶下方、扣带回前部、眶额皮层下方等处的白质损伤较重，且抑郁的严重程度跟右侧眶额皮层下方白质损伤密切相关［8］。还有学者发现PD 患者抑郁程度与脑细胞功能受损关系密切，DPD 患者脑干听觉诱发电位（BAEP）表现为主波潜伏期和波间期延长，提示脑干脑细胞功能受损，而脑电地形图（BEAM）表现为双侧额叶、顶叶和中央区θ、δ相对功率显著增加，这说明DPD 患者多有双侧额叶、顶叶和中央区脑细胞功能损害［9］。

3 帕金森病并发抑郁的临床特点

43%的患者在运动症状发生之前就出现了抑郁，而在临床确诊PD 时约9.2%的患者已经伴发抑郁［10］。甚至有学者把以抑郁为首发表现的PD 分类为PD 的一个亚型，但这种分类尚需要更多的论据［11］。DPD 的发生时间常呈双峰，最高峰常出现在PD 的早期或进展期。PD 运动症状的波动是由于患者血药浓度的波动而导致。同样，血药浓度的波动对患者情感的变化也有很大影响。血药浓度低时患者常合并较明显的抑郁和焦虑。焦虑被认为是“关期”最常见的情感并发症，与运动障碍的严重程度呈正相关；另一方面，当血药浓度高时也可能出现类似躁狂的症状［12］。由此可知，“关期”患者抑郁症状常较严重，且伴有焦虑，而“开期”抑郁症状减轻甚至消失。

大多数DPD 患者是轻至中度的抑郁，其症状与原发性抑郁症状有所不同，常见的DPD 症状有淡漠、反应减慢、注意力缺乏、快感减少、焦虑及易激惹，而晨起烦躁、自罪、失败感较少出现。虽然DPD 患者常会出现自杀念头，但实行自杀行为的患者非常少，但有报道称深部脑刺激术后的患者由于撤药或减药过快的原因可能会出现自杀行为［13］。

4 帕金森病并发抑郁的诊断

DPD 诊断目前仍然没有统一标准，美国国立卫生研究院 在2006 年 对DSM－IV 作 了 若 干 修 改［14］，将 其 作 为DPD的临时诊断标准：（1）使用纳入诊断途径来进行症状评估：仅评估和计数抑郁症状，而不管其是否与PD 相关；（2）当诊断亚临床或轻度抑郁时，不把兴趣减退作为核心症状诊断标准；（3）对于有运动症状波动的患者，要在PD 开期进行评估；（4）对有认知功能障碍的患者进行评估时，可有看护人协助。这一标准对诊断DPD 的敏感性高，但是特异性不强。因为DPD 的一些症状常常与PD 的运动及其他非运动性症状混淆。在疾病早期患者除了出现肌肉僵硬，运动功能减退和疼痛之外，还容易出现疲劳，运动减慢和兴趣减退等可以用抑郁症来解释的症状。帕金森患者多可以合并认知功能损害，甚至痴呆，这也是DPD 诊断难度增加的因素，因为快感减退和易激惹也可以是认知功能减退导致的。

除了临床诊断标准，一些用于评价抑郁症状的量表也有助于DPD 的诊断。Beck抑郁量表（BDI）是目前筛选和诊断DPD 最敏感的工具，同时也可用此量表观察患者抑郁程度的变化及药物治疗的效果［15］。WHO－5也可作为筛选工具，但它对DPD 患者评价的准确度还有待进一步验证。汉密尔顿抑郁量表（HAMD）也有一定的适用性，但它容易把抑郁和运动障碍混淆。老年抑郁量表（GDS）可作为筛选及诊断工具，但不适用于观察病情严重程度及治疗效果。

此外，有研究表明MRI弥散张量成像（diffusion tensor imaging DTI）技术检测DPD 患者扣带回前部白质纤维束、双侧丘脑背中部等区域部分各向异性（fractional anisotropy，FA）值较非抑郁的PD 患者明显降低［16，17］，这似乎可以为DPD 患者提供早期无创性诊断。但目前此类研究较少，尚需要更多的临床与影像学研究进一步明确。

5 帕金森病并发抑郁的药物治疗

对于DPD 的治疗，学者普遍认为多巴胺替代疗法不仅对PD 患者的运动障碍有改善，对DPD 也有治疗作用。此外，多巴胺受体激动剂普拉克索对DPD 有很好的疗效。12周随机双盲、安慰剂对照试验表明，对296例轻至中、长期坚持抗帕金森病治疗、没有运动症状的波动且伴有抑郁症状的患者进行研究，相较于安慰剂，普拉克索能明显改善BDI值。同时研究者也提供了路径分析，表明抑郁症状的改善与运动功能的改善无关［18］。

传统的抗抑郁药治疗效果有限。德国临床指南建议，重度DPD 患者可通过抗抑郁治疗获得改善，但对轻度或心境恶劣的患者效果不明显。一些研究提示三环抗抑郁药去甲替林对DPD 有效，但选择性5－羟色胺再摄取抑制剂（SSRI）则对DPD 效果不佳［19］。也有报道称西酞普兰与去甲丙咪嗪对DPD 有效［20］。有抗胆碱作用的抗抑郁药用于DPD 时需特别谨慎，因为长期使用该类药物可加剧患者认知功能的损害。

6 小 结

抑郁症状在帕金森病患者中非常常见，且对患者的生活质量影响巨大。并发抑郁症状的帕金森病患者主观感觉十分痛苦，因此加强对DPD 患者抑郁症状的早期诊断，及时的干预治疗非常必要。从目前的研究来看，诊断上BECK 抑郁量表及WHO－5可以帮助筛选DPD 患者，治疗上多巴胺替代疗法为最佳方法，普拉克索也能明显减轻患者抑郁程度，传统抗抑郁药效果欠佳，去甲替林似乎有效。DPD 的发病机制、影响因素仍不十分明晰，此外，一些可用于DPD 早期诊断的无创性方法如使用DTI研究DPD 患者还需要更多的研究证实。

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