小肝癌的治疗进展

何 磊， 刘 斌

随着检查技术的不断提高，小肝癌的检出率正在逐年增高。据卫生部最新制定的《原发性肝癌诊疗规范(2011年版)》[1]中规定，小肝癌新的诊断标准为：依据病史、实验室及影像检查、病理活检等确诊为肝癌，单个癌结节最大直径≤3 cm,多个癌结节数目不超过2个，其最大直径总和≤3 cm。手术切除一直都被视为是治疗小肝癌的金标准，近年来微创技术发展迅猛，在治疗上微创观念不断深入，小肝癌的治疗方法呈现出多样化的局面。临床上应用较为普遍的为外科手术切除、经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE)、瘤体射频消融术(RFA)、经皮瘤体微波固化术(PMCT)、经皮无水乙醇瘤内注射术(PEI)或醋酸注射术等治疗方法，根据目前大多数的病例研究显示这些微创治疗方法单独或综合应用，可延长患者的生存时间，并改善患者的生存质量。现就小肝癌的治疗方法综述如下。

1 外科手术切除

小肝癌的传统治疗一直以手术切除为主，外科手术能彻底切除肝脏肿瘤组织，显著减少肿瘤复发，延长患者术后生存时间。临床实践表明对于无肝硬化或合并有轻度肝硬化的小肝癌，手术切除是首选的治疗方法。随着手术器械的不断改进，术式的成熟，以及充分的围手术期准备，小肝癌的手术切除率不断提高，术后患者生存时间也相应延长。复旦大学中山研究所Zhuo等[2]的一项研究显示，1 000例小肝癌患者手术切除率为93.6%，小肝癌切除术后患者5年生存率为65.0%。以前，大多数学者提倡小肝癌应行非规则性切除，尽可能保存正常的肝组织。而近年来，学者们通过对小肝癌术后生存率和无瘤生存率的研究重新认识了规则性肝切除对小肝癌治疗的意义。Regimbeau等[3]认为，对于合并Child-pugh A级肝硬化的小肝癌患者，不规则性切除与规则性切除相比，虽然手术简单，近期疗效及病死率等差异也无统计学意义，但其远期疗效(5、8年生存率和无瘤生存率)因小肝癌的生物转移学特性及肝脏受损情况仍不如规则性肝切除。这说明规则性肝切除具有更好地远期疗效，这对患者术后生存率来说关系重大。

微创外科技术的不断进步使得腹腔镜肝切除术在临床中的应用逐渐增多，有相当数量的手术例数报道表明在肝肿瘤及转移性肝肿瘤方面，腹腔镜肝切除术与传统开腹肝切除术的疗效比较并无明显差异，且腹腔镜手术具有创伤小、术后并发症少、患者住院时间短等优势，受到许多学者的重视。因此，术前针对不同的个体，充分评估肿瘤的大小、部位及肝功能情况 (包括Child-pugh分级、靛青绿实验、血清白蛋白水平等)，是否合并其他全身性疾病，再决定是否行手术治疗，行规则或不规则肝切除，是决定小肝癌术后生存率的关键因素[4]。

2 肝移植

研究发现在肝癌早期或肝癌细胞分化初期，小肝癌就已经存在多中心起源，这是小肝癌手术切除后复发率较高的主要原因之一。与手术切除相比，肝移植能很好地解决“种子”和“土壤”的问题——既去除了肿瘤，又切除了肿瘤赖以生长的硬化的肝脏，这就从根本上解决了小肝癌多中心起源的问题。目前，肝移植的适应证基本都采用Mazzaferro等[5]提出的“米兰标准”：单发肿瘤直径≤5 cm，或多发肿瘤<3个(且肿瘤总直径小于3 cm)，无血管侵犯，无淋巴结及肝外转移。对于合并有严重肝硬化、无血管侵犯和远处转移的小肝癌来说，肝移植能达到很好的治疗效果，对此业内已经达成学术共识。

我国肝癌的发病率较高，等待肝移植的患者很多，但肝脏供体却非常短缺，加上昂贵的费用，因此肝移植较多用于那些部分不能手术而又无血管侵犯、无远处转移的小肝癌患者，或在肝功能代偿期，小肝癌先行手术切除，当出现肝功能失代偿或复发时行挽救性移植，也是比较好的策略[6]。由于缺少前瞻性随机对照研究，所以肝移植最佳的选择标准仍需进一步研究。

3 局部微创治疗

3.1 瘤体射频消融术(RFA) RFA是一种物理热疗方法。在超声或CT的引导下，通过插入瘤体内的电极产生局部高温，使瘤体发生局部的凝固化坏死来消除肿瘤，包括经皮、腹腔镜及开腹3种方式。RFA在临床上应用最为广泛，与外科手术相比具有创伤小，患者术后并发症发生率低，恢复快，花费少等优点。Yin等[7]研究认为对于直径<3 cm的小肝癌的完全消融率可达到93%以上。Kudo[8]研究表明射频消融治疗和手术切除者的存活率差异无统计学意义，但在无瘤生存及复发率方面，手术切除更具有优势。Bruix等[9]认为对于无法手术切除或肝脏移植的患者，可将射频消融作为非手术治疗的最佳方案。杜清华等[10]研究发现RFA在增强机体抗肿瘤细胞免疫功能方面强于手术切除治疗。目前比较统一的观点是：经皮瘤体射频消融术适用于肝脏较深部的小肝癌，对合并有肝硬化、肝功能失代偿，或靠近肝脏大血管附近的肝肿瘤，消融范围要包括肿瘤旁0.5 cm的正常肝组织，以获得“安全边缘”，彻底杀死肿瘤细胞，获得更好的消融效果。

3.2 瘤体微波固化术(PMCT) 微波固化治疗也称微波消融，于上世纪90年代应用于临床。其原理与射频消融术的原理相似，即在超声或CT定位下，经皮、腹腔镜或术中操作的途径，通过微波发射管产生微波的热效应，使肿瘤组织发生凝固坏死，从而消灭肿瘤达到局部根治的效果。一般适用于肝功能Child-pugh分级A级或B级的早、中期原发性肝癌，并且无局部转移及侵犯的病例。Kuang等[11]的研究称PMCT治疗小肝癌的完全消融率可达89%～95%。Shibata等[12]的研究表明PMCT和RFA治疗小肝癌，两者在肿瘤完全消融率及局部复发率方面的差异无统计学意义，在远期疗效方面也没有显著性差异。目前，文献报道的瘤体微波固化术的应用大多为经验性治疗，没有统一的选择标准，其治疗效果差异较大，尚需要更为严谨的、多中心的、规范化的临床研究加以论证。

3.3 经导管肝动脉化疗栓塞术(TACE) 目前，TACE已发展为超选择性插管，将化疗药(5-氟尿嘧啶等)或栓塞剂(超液化碘油等)注入到各肝叶分支动脉，更准确的阻断肝肿瘤的血供，使肿瘤坏死更彻底。这种方法根据肿瘤的大小决定化疗药或栓塞剂的用量，治疗效果好，节省药量且利用率高，而且能最大限度的保护肝功能[13]。TACE适用于不能手术或术后复发的小肝癌的治疗，在控制小肝癌破裂出血方面也有较好的疗效。陈晓明等[14]研究发现超选择性肝动脉化疗栓塞治疗术后患者1、2、3年的生存率为96.9%、77.3%、60.0%，结果高于传统的经导管肝动脉化疗栓塞治疗的生存率，显示了TACE广泛的应用前景。

3.4 经皮无水乙醇瘤内注射术(PEI)或醋酸注射术 经皮无水乙醇瘤内注射术(PEI)用于治疗小肝癌的时间较早，一般的方法是通过B超引导(也可用CT引导)经皮将无水乙醇注入肿瘤组织内，使肿瘤细胞发生脱水、蛋白质变性，导致局部组织坏死。PEI操作简单，可多次重复治疗以完全消灭局部肿瘤细胞。目前的临床经验是主要适用于肿瘤直径小于3 cm或肿瘤个数少于3个的小肝癌，对于单个结节的小肝癌，PEI和手术切除的远期疗效无明显差异，并发症明显低于手术治疗。PEI治疗小肝癌的疗效与肿瘤的大小关系密切，Lin等[15]研究发现对于直径小于3 cm的肿瘤PEI完全消融率可达70%～80%，局部复发率为10%～33%，5年生存率40%～54%。智慧等[16]报道46例小肝癌的59个病灶行PEI后，1、2、3年生存率分别为75.5%、47.8%、33.3%。Ohnishi K等[17]最早报道称醋酸也可用于瘤内注射，醋酸较乙醇具有更强的组织穿透能力，对肿瘤的局部灭活作用优于乙醇。在随后的前瞻性的研究报道称两者在疗效上没有明显差异。

4 生物治疗

生物治疗在小肝癌的治疗中越来越受到重视，包括免疫治疗(细胞因子、过继性细胞免疫、肿瘤疫苗、单克隆抗体)、内分泌治疗、干细胞治疗、基因治疗、分子靶向治疗等方法，在临床治疗中逐渐开展。生物治疗通过调节机体免疫力，并抑制肿瘤的生长、增殖及复发，达到治疗目的。Zhong等[18]发现术后长期使用干扰素、胸腺肽等非特异性免疫增强剂能增强小肝癌切除术后疗效。抗病毒治疗明显抑制病毒活性或杀灭病毒，改善肝功能，在肝癌的治疗中占有重要的地位。目前，大多数的生物治疗还处在研发或实验研究阶段，仅有一小部分治疗方法应用于临床，总的疗效尚不确切[19]。因此，生物治疗还需较长的时间才能真正的应用于临床。

5 综合治疗

由于肝癌的病因及病理的多样性，决定肝癌的治疗也得采用综合性治疗措施。综合治疗可取长补短，充分利用各个方法的优点，促使肿瘤细胞完全坏死，缩短治疗周期，减少肝功能的损害，延长患者生存率及生活质量。因此，必须重视肝癌的早期发现、早期诊断，并实施规范化综合治疗措施[20]，把非手术与手术相结合；局部微创治疗与手术相结合(包括手术切除结合TACE辅助化疗，TACE联合PEI治疗，TACE联合RFA治疗等)；手术切除与肝移植相结合，形成规范化的综合治疗路径，促使小肝癌的治疗高效、规范并且个体化,更好地解决癌症患者的痛苦。已经有大量的报道证实这些方法的综合应用能够明显提高治疗效果，改善患者生存质量。综合治疗是一个全程、动态、全方位、个体化的治疗方案[21]。必须遵循循证医学，根据个体不同来选择最佳的治疗方法。但是如何组合多种治疗方法，以达到最好的疗效，仍需要进一步的探索研究。

6 展望

目前对小肝癌发生侵袭和转移特点和规律的研究还较为薄弱[22]，且肝癌的生长是多方面的作用，其发生、发展、侵袭及转移和机体-肿瘤细胞-局部微环境有非常密切的联系，肝癌可以看做是全身疾病的局部表现[23]。基于肝癌的生物学特性，手术切除和微创治疗小肝癌均有较高的复发率，是世界性的难题。一般来说，2年以内复发的肿瘤和肿瘤自身的特点有关，2年以上的则与肝硬化有关。术前高血清甲胎蛋白水平、肿瘤的微血管侵犯、非根治性切除，是小肝癌手术后复发的危险因素。小肝癌的治疗需要综合性治疗，多种治疗手段并用，改变肿瘤细胞与肝脏组织的依附关系。在治疗方法选择上，黄志强院士提出的“三分天下”的治疗方法：位于肝脏中央区的小肝癌手术切除；位于肝脏周围区的局部微创治疗；介于两者之间的中间区则介入消融[24]。这样的观点和理念有利于规范化综合治疗的形成。近几年微创技术在迅猛发展，微创治疗在小肝癌的治疗所占比例不断上升，但外科手术仍然是主要的治疗手段。微创治疗应以疗效为前提，不能过于强调微创而忽略治疗本身的目的，目前还没有大规模的研究表明微创治疗与外科手术达到同样的远期疗效。同时微创技术还存在着较多的问题，大多数的治疗都是经验性的治疗，没有规范化的治疗标准，最主要的问题就是肿瘤消灭不完全，术后易复发，这与肿瘤本身的细胞生物学特性有关，当然还和检查技术水平、操作者的熟练程度密切联系。丛文铭等[25]认为无论是手术切除还是微创介入治疗小肝癌，都应注意保留安全的癌旁治疗范围以避免肿瘤细胞残留，减少小肝癌术后复发。因此，治疗上必须局部与全身并重，外科治疗与新疗法结合，遵循循证医学，多学科综合治疗，小肝癌的治疗才能取得更好的效果。相信随着微创技术的不断发展，微创技术在小肝癌的治疗上将会有广阔的应用前景。

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