培美曲塞联合奥沙利铂治疗进展期肺腺癌的临床观察

刘艳粉，王丽萍

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州 450052）

培美曲塞联合奥沙利铂治疗进展期肺腺癌的临床观察

刘艳粉，王丽萍

(郑州大学第一附属医院肿瘤科，河南郑州 450052）

目的观察培美曲塞联合奥沙利铂治疗进展期肺腺癌的疗效及毒副反应。方法51例经病理及组织细胞学证实为肺腺癌患者，既往一线化疗失败，接受培美曲塞联合奥沙利铂方案治疗，每例患者至少完成2周期。结果51例患者中，CR 0例，PR 6例，SD 32例，PD 13例，有效率为11.76%(6/51），疾病控制率为74.51%(38/51）。主要毒副反应为骨髓抑制、消化道反应、神经毒性。结论培美曲塞联合奥沙利铂治疗进展期肺腺癌疗效较好，毒副反应可耐受。

肺腺癌;培美曲塞;奥沙利铂

近年来，肺癌的发病率和病死率逐年上升。晚期肺腺癌的治疗主要依靠化疔为主的综合治疗。新一代的化疗药紫杉醇、多西紫杉醇、吉西他滨等联合铂类延长了患者生存期，改善了患者生存质量，但缓解率也仅有20%～40%，经一线治疗后又会迅速复发转移。培美曲塞由于其较低的毒副反应和广谱的抗瘤活性，近年来逐渐应用于临床，并取得较好的疗效。从2011年7月至2012年7月，作者应用培美曲塞联合奥沙利铂治疗进展期肺腺癌患者共51例，疗效确切，现将结果报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 51例进展期肺腺癌患者均经病理学或组织细胞学检查证实。男20例，女31例;年龄46～78岁，中位年龄63岁。根据UICC 2002年分期标准，Ⅲ期18例，Ⅳ期33例。所有患者均有客观临床观察指标，治疗前血常规、肝功能、肾功能和心电图检查均正常，KPS评分≥60分，预计生存期3个月以上。

1.2 治疗方法 培美曲塞500 mg·m－2加入100 mL质量分数0.9%氯化钠溶液中静脉滴注30 min，d1;联合奥沙利铂130 mg·m－2加入250 mL质量分数5%葡萄糖溶液中静脉滴注2 h，d2。每21 d为1周期。培美曲塞用药前1周应用维生素B121 000μg肌注。培美曲塞用药前1天、当天、第2天口服地塞米松4 mg，每天2次。培美曲塞用药前1周开始口服叶酸片400 μg·d－1，直至本周期结束。

1.3 疗效及毒副反应评价 根据确定的可测量病灶，按WHO统一标准判断疗效，分为完全缓解(CR）、部分缓解(PR）、稳定(SD）、进展(PD）。以CR+PR计算有效率。以CR+PR+SD计算疾病控制率。中位疾病进展期及中位生存期从用培美曲塞联合奥沙利铂化疗开始计算。毒副反应按WHO抗癌药物毒副反应分度标准分为0～IV度。

2 结果

2.1 疗效 51例患者中，23例完成2周期化疗，18例完成4周期化疗，10例完成6周期化疗。其中CR 0例，PR 6例，SD 32例，PD 13例，有效率为 11.76%(6/51），疾病控制率为74.51%(38/51）。中位疾病进展期为3.5个月。中位生存期为9.6个月。

2.2 毒副反应 主要毒副反应为白细胞减少、消化道反应、神经毒性，多为Ⅰ、Ⅱ度，Ⅲ、Ⅳ度较少见。见表1。

表1 培美曲塞联合奥沙利铂治疗进展期肺腺癌的毒副反应例(%）

3 讨论

近年来，肺癌的发病率逐年上升，肺腺癌的比例同样也有上升趋势，约占肺癌的30% ～40%。65% ～70%的病例确诊时已是Ⅲb、Ⅳ期。晚期肺腺癌的治疗主要依靠化疗为主的综合治疗。以铂类为基础的两药联合方案是目前肺腺癌的一线治疗方案［1］。但经一线治疗后又会迅速复发转移。如何选择高效低毒的二线化疗药物成为了目前研究热点。

培美曲塞是一种人工合成的多靶点抗代谢药，属于叶酸类似物，在体内转化成有活性的多聚谷氨酸盐，其对多个叶酸依赖酶有很强的抑制作用，包括腺苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶、甘氨酰胺转移酶和氨基咪唑羧酰胺甲酰转移酶，可以从多个途径抑制嘧啶和嘌呤的合成，从而起到抗肿瘤的作用［2－4］。由于较低的毒副反应及广谱的抗瘤活性，2004年8月美国FDA批准培美曲塞作为局部晚期或转移性非小细胞肺癌的二线治疗药物［5］。随着培美曲塞的广泛应用，其适应证有所增加，其对非小细胞肺癌中鳞癌与非鳞癌的疗效差异也逐渐被认识［6］。2008年9月美国FDA批准培美曲塞联合顺铂作为一线方案治疗局部恶化和转移并伴有非鳞状组织特性的非小细胞肺癌。在2009年第13届世界肺癌大会上，有学者汇总了3项大型随机对照临床研究的数据，提示无论在一线治疗、二线治疗或是维持阶段治疗，培美曲塞用于非鳞癌患者相对于鳞癌患者均获得更大的生存益处［7］。而非鳞癌中约80%为腺癌。基于目前的研究成果，本临床观察的研究对象全为肺腺癌。

奥沙利铂为第3代衍生铂类，与其他铂类药物相同，均以DNA为作用部位，阻断DNA的复制和转录。不同的是，奥沙利铂和DNA结合的速率为顺铂的10倍以上，且结合牢固，有更强的细胞毒作用［8］。另外，其骨髓抑制、消化道反应较顺铂轻，虽常见轻微的外周神经毒性，但多数患者症状于数天后消失。另外值得重视的是，体内和体外研究均表明奥沙利铂和顺铂无交叉耐药。Monnet等［7］的研究显示奥沙利铂对晚期非小细胞肺癌有效。

培美曲塞目前为治疗肺腺癌的标准二线治疗方案用药，由于奥沙利铂与顺铂无交叉耐药，且毒副反应较轻，本组观察选择培美曲塞与奥沙利铂联合治疗进展期肺腺癌，结果显示，全组有效率为11.76%，疾病控制率为74.51%，中位疾病进展期为3.5个月，中位生存期为9.6个月;仅发生4例Ⅲ度白细胞减少和2例Ⅲ度脱发，其余毒副反应均为Ⅰ、Ⅱ度。Hanna等［9］报道的一项Ⅲ期临床试验中，培美曲塞500 mg·m－2，每3周重复，单药二线治疗非小细胞肺癌的有效率为9.1%，中位生存期为8.3个月，Ⅲ、Ⅳ度中性粒细胞减少的发生率为5.3%。本组观察结果显示联合方案较Hanna等［7］报道的培美曲塞单药方案疗效更好，Ⅲ、Ⅳ度白细胞减少的发生率虽稍高，但仍可为临床所接受。综上所述，培美曲塞联合奥沙利铂治疗进展期肺腺癌的疗效较好，毒副反应可耐受，值得临床推广应用。

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Pemetrexed p lus Oxalip latin in the Treatment of Pulmonary Adenocarcinoma

Liu Yanfen，Wang Liping
(Department of Oncology，the First Affiliated Hospital of Zhengzhou University，Zhengzhou 450052，China）

ObjectiveTo observe the efficacy and toxicities of pemetrexed plus oxaliplatin in the treatment of advanced pulmonary adenocarcinoma.MethodsFifty-one patients with pulmonary adenocarcinoma failed to the first line chemotherapy accept pemetrexed plus oxaliplatin treatment，each patients completed at least two cycles.ResultsOf the 51 patients，no CR was observed，PR was observed in the 5 patients，SD in the 33 patients，PD in the 13 patients，the response ratewas11.76%(6/51），the disease control ratewas74.51%(38/51）.Themain toxicities weremarrow suppression，gastrointestinal reaction and neurotoxicity.ConclusionPemetrexed plus oxaliplatin is effective for advanced pulmonary adenocarcinoma，and the toxicities can be tolerated.

pulmonary adenocarcinoma;pemetrexed;oxaliplatin

10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.007

R734.2;R730.5

A

1673－5412(2013）02－0114－03

刘艳粉(1987－），女，硕士在读，主要从事肿瘤基础与临床研究。E-mail:yanfenzzu@163.com

王丽萍(1963－），女，博士，主任医师，主要从事肿瘤化疗和生物治疗的基础与临床研究。E-mail:wlp@zzu.edu.cn

2012－11－16）