恶性肿瘤骨转移治疗的进展

姜文娟 综述;程继荣，邵国安 审校

(新疆医科大学第五附属医院肿瘤诊疗中心，新疆乌鲁木齐 830011）

恶性肿瘤骨转移治疗的进展

姜文娟 综述;程继荣，邵国安 审校

(新疆医科大学第五附属医院肿瘤诊疗中心，新疆乌鲁木齐 830011）

恶性肿瘤;骨转移;治疗

骨组织是恶性肿瘤转移的好发器官，乳腺癌、前列腺癌患者约70%，甲状腺癌、肾癌、支气管癌患者约30%～40%，胃肠道肿瘤患者约10%易出现骨转移［1］。恶性肿瘤的骨转移可导致高钙血症、疼痛、脊髓压迫、病理性骨折、骨相关事件等并发症［2］，严重影响了患者的生活质量。因此合理的、有效的选择治疗手段非常重要。本文作者对近年来常用的治疗恶性肿瘤骨转移方法的进展进行综述。

1 药物治疗

1.1 狄诺塞麦 狄诺塞麦是一种人源性针对核因子Kappa-B受体活化因子配基的单克隆抗体，主要抑制破骨细胞的活化和发展，减少骨吸收，增加骨密度［3］。目前此药已经由FDA批准用于绝经期女性和因内分泌治疗导致的乳腺癌、前列腺癌骨质疏松患者的治疗［3－4］。

在国外有将狄诺塞麦与双膦酸盐类药物对乳腺癌、前列腺癌骨转移和多发性骨髓瘤的患者疗效进行对比的研究。Body等［5］将狄诺塞麦和帕米膦酸二钠治疗乳腺癌骨转移和多发性骨髓瘤患者的疗效进行随机对照试验，结果发现单纯使用狄诺塞麦1 d后，患者尿和血清的N－端肽就明显的下降，持续84 d，使用帕米膦酸二钠患者的尿和血清的N－端肽下降幅度较小和持续时间较短。Stopeck等［6］将2 046例乳腺癌骨转移患者随机分为皮下注射120 mg的狄诺塞麦加安慰剂组(n=1 026）和静滴4 mg唑来膦酸和皮下注射安慰剂组(n=1 020），均每4周1次。结果前者治疗后首次出现骨相关事件的时间要长于后者。但是2组的总生存期、疾病级别、毒副反应比较差异无统计学意义。Fizazi等［7］用同样的方法在39个国家的342个中心，将接受趋势治疗的前列腺癌骨转移患者随机分成狄诺塞麦加安慰剂组(n=950）和唑来膦酸加安慰剂组(n=951），发现前者治疗后出现骨相关事件的中位时间是20.7个月，而后者是17.1个月。从上面的3个随机对照试验中可以看到狄诺塞麦对于乳腺癌、前列腺癌骨转移的患者，降低反应骨吸收标志物和延迟骨相关事件发生时间的疗效优于双膦酸盐类药物。狄诺塞麦的使用方法为皮下注射，更简单、方便。但此药物也有相关的毒副反应，如下颌骨的坏死。Saad等［8］报道使用狄诺塞麦的患者中有1.6% 的概率出现下颌骨坏死，而拔牙、口腔感染、下颌骨骨折等会明显的增加下颌骨坏死的概率。

狄诺塞麦药费较双膦酸盐类药物要高的多，Xie等［9］使用相关的软件，从药物的使用成本、疾病进展的治疗成本、发生骨相关事件的治疗成本、临终关怀、毒副反应治疗产生的费用、因骨痛服用麻醉药物等几个方面计算了1、3 a使用唑来膦酸、狄诺塞麦的花费。花费折合成人民币后，根据目前人民币对美元的汇率，1、3 a内狄诺塞麦要比唑来膦酸分别多花费48 709元、212 761元。

1.2 双膦酸盐类 在恶性肿瘤骨转移的患者中，从治疗的功效、患者的依从性、药物的安全性方面，无疑双膦酸盐类药物是最优的选择，目前此类药物在骨转移患者中使用的最广泛。双膦酸盐类药物的主要作用是诱导破骨细胞的凋亡，抑制破骨细胞对骨组织的破坏，从而达到降低血钙水平、缓解骨痛、防止或延迟骨相关事件的发生［10－11］。目前共有3代的双膦酸盐类药物用于临床治疗。第1代分子结构中的侧链为直接烃，如氯膦酸盐;第2代在侧链中引入氨基，如帕米膦酸、伊班膦酸;第3代结构中具有环状侧链，如唑来膦酸。

目前临床上应用最广泛的药物为帕米膦酸和唑来膦酸。王妹兴等［12］将唑来膦酸和帕米膦酸盐比较，观察两者对于骨转移患者骨痛缓解、血钙、血磷和碱性磷酸酶水平的影响，结果显示两者均有明显的缓解骨痛、降低血钙、血磷和碱性磷酸酶的作用，但是两者比较无明显的差异。与董梅等［13］研究唑来膦酸和帕米膦酸二钠对缓解骨痛、I型胶原交联氨基末端肽/肌酐的下降、I型胶原交联羧基端肽/肌酐的下降均有作用的结果相一致。

近年关于研究双膦酸盐预防骨转移的研究较多，Diel等［14］将302例乳腺癌患者随机分成2组，试验组口服1 600 mg·m－2氯膦酸盐持续2 a，安慰剂组服安慰剂，36个月和55个月2组的无病生存期无明显差别，但氯膦酸盐组的8.5 a的死亡率要明显低于安慰剂组。这个结果与 Gnant等［15］的研究有所差异，Gnant等将1 803例乳腺癌术后且同时接受内分泌治疗的患者随机分成静脉注射唑来膦酸(每6个月注射4 mg）持续3 a，另一组为安慰剂组，结果2组患者的总生存期和无病生存期比较差异均无统计学意义。Paterson等［16］将 3 323例乳腺患者随机分成 1 600 mg·d－1氯膦酸盐持续3 a与安慰剂组，2组患者的总生存期、无病生存期均无明显的差异，但试验组无骨转移时间要明显长于安慰剂组，3 a氯膦酸盐组的毒副反应(如肝功能损伤、腹泻）均高于安慰剂组，且还出现了1例下颌骨坏死。以上3个试验结果说明，预防性使用双膦酸盐类药物给未发生骨转移的肿瘤患者带来的利弊，还需要一个全面的系统评价来判断。

2 放射性核素和局部放射

这2种方法都是通过放射线对肿瘤进行内照射，从而达到止痛，抑制和破坏骨转移肿瘤病灶作用。这2种方法治疗骨转移患者骨痛效果较好，能够在短期内很好的控制骨痛。

放射性核素的作用主要是通过在体内注入高亲骨性的带有放射性药物，这些药物更多的聚集在骨转移瘤内，其发射出来的射线杀伤肿瘤细胞，从而达到抑制肿瘤细胞的增殖、缓解骨痛的作用［17］。目前32P、89Sr和153Sm这3种核素治疗药物在临床上应用较为广泛［17］。Christensen 等［18］指出，放射性核素治疗乳腺癌骨痛的缓解效果不如前列腺癌骨转移患者。Roqué等［19］指出放射性核素对于缓解骨痛的作用，一般只局限在6个月内，而延长治疗时间随之而来的白细胞减少、血小板减少限制了这个药物的长期疗效。

放疗肿瘤骨转移起效快，还可以对病理性骨折、脊髓压迫起到预防的作用。其主要是通过机器发出的射线抑制或杀死肿瘤细胞，由于受肝肾功和机体的一般情况的影响较小，常常被用作姑息对症治疗的首选方法。放疗对单发或部位较集中转移灶的治疗效果较多发性病变要好，因多发性的转移若需要给予广泛照射，毒副反应明显。单一的病灶若复发后行放射治疗，效果往往会很差。Huisman等［20］指出给予重复的放射治疗仅仅只有部分患者能获益，有40% 的患者不仅不能获益，放疗带来的毒副反应会增加。匡黎等［21］将83例恶性肿瘤骨转移分为唑来膦酸联合局部放射治疗组和姑息性局部放疗组，结果在治疗骨痛的有效率和作用时间上，联合组均优于单纯组。Cheng等［22］用同样的方法，取得较好的疗效。

3 射频消融和冷冻消融

射频消融目前已经运用于单发的小肝癌、肺癌、骨肿瘤等。其主要是在超声、CT等引导下，将一带鞘射频针穿刺到达肿瘤，射频针通过发射的微波从而发热烧灼肿瘤细胞，肿瘤局部可达到80～100℃ 的高温，使肿瘤组织坏死，同时可在肿瘤组织与周围正常组织间形成凝固带，切断肿瘤血供。Belfiore等［23］采用射频消融治疗12例晚期肿瘤骨转移合并骨痛的患者，结果有9例患者骨痛立刻得到缓解，但有2例患者在治疗1周后骨痛又重新出现。简明疼痛量表中位评分从治疗前的7.7降到了5.0，最低的评分从3.1降到了1.8。Carrafiello等［24］选择10例骨转移患者射频消融治疗后，患者的骨痛的直观模拟标度尺(visual analogue scale，VAS）评分均明显的下降。

冷冻消融与射频消融的操作方法很相似，不同之处在于穿刺针使肿瘤局部温度骤降，一般要降到－38℃以下，肿瘤细胞在超低温下坏死、凝固，一般针对3～10 cm的肿瘤，此方法的毒副反应小。需要注意的是探针降温的冰球的体积一定要大于实际肿瘤的体积，这样就会将肿瘤细胞完全杀死，否则肿瘤易复发。Masala等［25］选择20例对症治疗无效的晚期肿瘤骨转移患者行冷冻消融治疗，对比治疗前后的PET/CT图像和VAS评分，其中有18例患者治疗效果明显有效，20例患者均未出现并发症。

4 骨水泥成形术

经皮穿刺骨水泥成形术治疗骨转移的患者，可以有效的缓解骨痛，减少病理性骨折的发生。此操作的具体方法为CT扫描定位，将穿刺针逐渐向靶位点刺入，针尖到达满意位置后抽出穿刺针芯，将适量的骨水泥打入骨转移病灶中，从而达到减少骨折的危险性，缓解骨痛的作用。Anselmetti等［26］在50例骨转移的患者中，使用骨水泥成形术治疗后，VAS平均评分从9.1±1.2降到2.1±2.5;有47例停止使用毒麻药物;22例只使用非甾体抗炎药止痛，25例停止使用止痛药物，13例达到完全缓解，2例在治疗后出现了骨折，3例的骨痛未得到控制。黄引芳等［27］回顾性的分析了的60例肿瘤骨转移患者，为单纯放疗组30例和骨水泥形成术加放疗(联合组）30例，治疗前2组患者骨痛评分基本相似，治疗后联合组骨痛程度显著缓解，骨痛评分明显降低。单纯放疗组13例治疗无效，联合组8例治疗无效，单纯放疗组的止痛起效时间迟于联合组。在10个月的随访期内，单纯放疗组25例患者死亡，联合组21例患者死亡，不同随访时间段内联合组生存患者多于单纯放疗组。提示应用骨水泥成形辅以放射治疗骨转移瘤比单纯行放疗对疼痛的缓解更为有效。

5 其他

5.1 化疗 全身化疗对于骨转移缓解骨痛、减少骨相关事件的发生、降低血钙水平的作用是有限的，化疗的作用是对原发肿瘤的治疗，且全身的毒副反应很大，多数晚期高龄患者无法耐受。化疗和放疗或唑来膦酸等联合治疗恶性肿瘤的骨转移效果要好于单纯化疗。马群等［28］将100例骨转移患者随机分成化疗前或后应用唑来膦酸注射液和单纯化疗组，化疗2周期及应用唑来膦酸2次后观察骨痛、生活质量的变化、疗效及毒副反应。结果联合组治疗骨转移引起的疼痛起效迅速，总有效率83.3%，单纯组总有效率42.3%，前者活动能力改善情况明显优于后者。

5.2 中医治疗 中医为我国独有的具有特色的治疗方法，作为骨转移治疗的辅助治疗在我国运用的较为广泛，主要代表药物为复方苦参、康艾、华蟾素等，但这类药物的治疗缺少大样本、多中心的随机对照试验，缺少相关的系统评价。吴涛等［29］将60例多发性骨转移癌患者，分为唑来膦酸和唑来膦酸加复方苦参组，单纯唑来膦酸组显效14例，有效11例，无效5例，总有效率 83.3%;联合组显效、有效、无效分别为 9、11、10例，总有效率66.7%。2组治疗前后的止痛有效时间差异无统计学意义，但ECOG评分改变、碱性磷酸酶的下降差异均有统计学意义。

6 展望

恶性肿瘤骨转移的治疗方法可供选择的有很多种，几种方法的联用效果要好于单纯一种方法，因此提倡肿瘤骨转移的综合治疗。但目前治疗骨转移还无金标准。以上介绍的诸多的治疗方法，联用的效果还要更多的试验来证实。作者更希望能看到关于中药抗肿瘤的药物治疗骨转移的大规模的临床随机对照试验和系统评价。

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10.3969/j.issn.1673-5412.2013.02.030

R738.1

A

1673－5412(2013）02－0174－04

姜文娟(1987－），女，硕士在读，主要从事肿瘤内科疾病的诊断和治疗研究。E-mail:wenjuanjiang@sina.cn

程继荣(1969－），女，主任医师，副教授，硕士生导师，主要从事肿瘤内科疾病的诊断和治疗研究。E-mail:wlmqchjr@yahoo.com.cn

2012－11－22）