华法林和拜阿司匹林预防血液透析长期深静脉导管血栓形成的作用

蔡晓青，周莹，黄丽丹，张明慧，刘毅

（1.温州医科大学附属第一医院 肾内科，浙江 温州 325000；2.永嘉县人民医院 血透室， 浙江 温州325100）

带绦纶套的长期留置中心静脉导管（tunneled cuffed catheter，TCC）目前多用于无法建立动静脉内瘘或等待瘘管成熟的维持性血液透析患者。根据美国慢性肾脏病及透析的临床实践指南[1]：血栓和纤维鞘形成是TCC功能不良的主要并发症，98%的后期（＞2周）导管功能丧失是由于血栓和纤维鞘形成。而栓塞后使用尿激酶溶栓复通的成功率虽然较高，但增加了出血风险和患者负担，故导管血栓栓塞的预防极为重要。华法林和拜阿司匹林作为临床上常用的抗凝剂已在许多临床研究[2-8]中证明能有效预防TCC的血栓和纤维鞘形成，延长导管使用寿命。本研究旨在比较上述两种抗凝剂哪种在预防血液透析长期深静脉导管血栓形成中的效果更佳。

1 资料和方法

1.1 一般资料 选取温州医科大学附属第一医院血液透析中心自2009年12月以来长期深静脉置管（胸片示位置在T6～9）后每日服用拜阿司匹林100 mg抗凝治疗的患者20例（拜阿司匹林组），在出现2～3次导管功能不良事件后予改为口服华法林（华法林组），目标国际标准化比值（international normalized ratio，INR）为1.5～2.5进行抗凝治疗，药物洗脱期为1周，华法林起始用量为透析日1.25 mg，非透析日2.5 mg，1周后监测INR（在透析日接上透析机前，抽外周静脉血检测），并调整剂量直到达到目标范围，以后每2周监测一次INR值。观察截止时间为2012年7月。有2例患者在服用拜阿司匹林期间退出研究，其中1例因导管失功，1例改为内瘘透析，最终完成全程观察者18例，18例患者中男女比例为3:5，年龄48～84岁，平均（68.9±9.6）岁，透析时间0.5～8年，长期管置部位均为右颈内静脉。本研究经患者（或其委托人）知情同意。

1.2 导管功能不良的诊断标准 透析前动脉端和（或）静脉端回抽不畅；透析时平均血流量小于250 mL/min（包括反接时血流量达250 mL/min以上者）。一次导管功能不良经尿激酶溶栓后≤3次透析时再次出现导管功能不良则记一次导管功能不良事件。

1.3 尿激酶溶栓方法

1.3.1 局部溶栓：①尿激酶10万U加10 mL 0.9% 氯化钠溶液，配成浓度为1万U/mL的尿激酶溶液，按管腔容量封管，保留20～30 min，回抽被溶解的血凝块，无效时可重复2～3次（连续进行）。②导管内动、静脉端各10万U加10 mL 0.9%氯化钠溶液微泵维持2～3 h。

1.3.2 静脉溶栓：尿激酶25万U加30 mL 0.9%氯化钠溶液10 mL/h微泵维持。

1.4 观察指标 观察拜阿司匹林组和华法林组出现导管功能不良的次数、尿激酶平均使用量、出血次数及生化指标如平均红细胞压积（HCT）、平均血浆白蛋白（Alb）、平均血钙（Ca）、平均血磷（P）、平均血小板（Plt）、平均透析充分性指标（Kt/V）及平均INR值。

1.5 统计学处理方法 采用SPSS16.0软件进行统计学分析。计量资料用 ±s表示，计数资料采用构成比，计量资料采用配对t检验，计数资料采用x2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床观察分析 拜阿司匹林组和华法林组出现导管功能不良事件次数分别为6.9次/1000个导管日和4.1次/1000个导管日，两组之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。拜阿司匹林组和华法林组尿激酶平均用量分别为262万U/1000个导管日和88万U/1000个导管日，两组之间的差异有统计学意义（P＜0.05）。18例患者在服用拜阿司匹林期间均无明显出血倾向，而在服用华法林期间出现7次小出血事件，分别是皮下瘀斑、牙龈出血、小便出血及阴道少量出血等，而1例患者阴道出血量较多，及时停药后出血停止（P＜0.05）。

2.2 生化指标结果 两组平均INR水平分别为1.79±0.36和1.07±0.10，相比差异有统计学意义（P＜0.01），而平均HCT、Alb、Ca、P、Plt及Kt/V差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 华法林组和拜阿司匹林组生化指标比较（n=18，±s）

3 讨论

随着物质条件的富足，糖尿病、高血压及动脉粥样硬化等疾病发病率正在逐年增加，而这些原发病将导致终末期肾病患者的血管条件欠佳，从而导致建立动静脉内瘘难度加大，故TCC成为这些患者的重要血管通路，对于部分患者而言甚至是唯一的血管通路。TCC在国内外许多血液透析中心的比例占20%以上[9-10]，而在本中心则达到近30%。血栓和纤维鞘形成是TCC功能不良主要的并发症，故对于长期深静脉导管血栓栓塞的预防极为重要。拜阿司匹林通过抑制血小板的环氧酶，减少前列腺素的生成来抑制血小板聚集，可防止血栓形成。抗血小板药物能够有效预防TCC血栓形成得到了许多文献[2-4]的支持。据了解国内许多血液透析中心以抗血小板药物作为TCC患者的常规抗凝剂。而华法林作为双香豆类中效抗凝剂，其通过竞争性拮抗维生素K，干扰凝血因子II、VII、IX、X，以及蛋白C和蛋白S的γ2羧基化从而发挥抗凝作用。目前许多文献[5-8]报道使用华法林抗凝调整INR水平为1.5～2.5可有效预防血液透析长期深静脉导管血栓形成。其中文献[7-8]认为在深静脉置管后早期予华法林抗凝较出现导管功能不良后才予华法林抗凝效果更佳。Obialo等[2]和Abdul-Rahman等[3]认为华法林和阿司匹林在维持TCC通畅中效果相近。但本研究结果显示华法林的抗凝效果明显优于拜阿司匹林。然而华法林的使用是一把双刃剑，发挥良好抗凝效果的同时却伴随着明显的出血风险，但只要在有出血倾向时早期给予干预便能及时制止出血。且华法林的抗凝效果受遗传因素、年龄、体质量及某些食物、药物的影响大，故为维持其抗凝的稳定性，需密切监测患者的出凝血指标。国内外许多专家[11-13]考虑到使用华法林患者的基因多态性，个体差异大的特点，故建议结合VKORC1和CYP2C9基因多态性来确定华法林的需求剂量，实现个体化用药，减少出血并发症。

综上，华法林较拜阿司匹林能更好地预防血液透析长期深静脉导管血栓形成，维持管路通畅，但出血风险相对较大。对于那些已在服用拜阿司匹林抗凝但仍多次出现导管功能不良事件的患者，可以权衡利弊，根据需要改为口服华法林抗凝治疗。调整INR水平在1.5～2.5可有效预防血栓形成，但需密切注意出血情况。

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