甲状腺乳头状癌合并桥本病的超声及临床病理特征

叶昀亮，项颖颖，郑华敏，程溥，张筱骅

（温州医科大学附属第一医院，浙江 温州 325000，1.肿瘤外科；2.超声诊断科）

甲状腺癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，而甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）是最常见的甲状腺癌表现型，占了所有甲状腺癌的70%～80%。桥本病（Hashimoto’s thyroiditis，HT）作为甲状腺最常见的自身免疫性疾病，在病理上可见到特征性的广泛扩散的淋巴细胞浸润。自从1955年Dailey等[1]发现 HT患者中PTC的发病率要远远超过流行病学普通人群的发病率，并第一次提出HT和PTC存在相关性后，人们对两者间的关系进行了大量研究，但至今关于HT对PTC的术前超声特征及临床病理特点的影响仍存在争议，且国内相关的临床大样本研究（总例数大于1000例）尚较少。故本研究旨在通过大样本分析探讨PTC合并HT患者的术前超声特征及临床病理特点。

1 对象和方法

1.1 对象 2010年7月-2012年10月在我院行甲状腺手术且术后病理证实为PTC的连续性患者共1090例，其中男265例，女825例，男女比约为1:3，最小年龄13岁，最大年龄83岁，平均（46.01±10.93）岁。所有患者术前均行常规甲状腺B超检查。根据术后病理检查是否合并HT，将患者分为PTC合并HT组（PTC-HT组）和PTC未合并HT组（PTC组）。

1.2 研究方法 采用回顾性资料分析，比较两组间术前B超特征及临床病理特点存在的差别。术前B超特征包括肿块边界、形态、内部回声、内部血流、钙化等。临床病理特点包括年龄、性别、术前促甲状腺激素（thyroid-stimulating hormone，TSH）水平、肿块大小、包膜侵袭、包膜外侵袭、淋巴结转移、病理分期等。

1.3 统计学处理方法 使用SPSS 19.0统计学软件处理数据。计数资料组间比较采用x2检验；计量数据用 ±s表示，如服从正态分布，采用t检验，如不服从，则采用Mann-Whitney U检验。将单因素分析有统计学意义的变量纳入logistic回归分析以确定独立的影响因素。P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者基本资料 本研究中患者1090例均采用甲状腺全切或近全切手术方式，伴或不伴中央区或侧区颈淋巴结清扫术。PTC-HT组患者共232例，其中女213例（占91.81%），男19例（占8.19%），平均年龄为（44.55±10.41）岁，行中央区淋巴结清扫术159例，侧区淋巴结清扫术47例。PTC组患者共858例，其中女612例（占71.33%），男246例（占28.67%），平均年龄为（46.42±11.05）岁，行中央区淋巴结清扫术586例，侧区淋巴结清扫术180例。

2.2 单因素分析结果 术前B超方面，PTC-HT组患者较PTC组肿块边界不清的概率更高（x2=4.435，P＜0.05），其余指标如肿块形态、内部回声、内部血流、钙化、肿大的淋巴结差异均无统计学意义（P＞0.05）（见表1）。临床病理特点方面，PTC-HT组较PTC组患者年龄更轻（t=-2.372，P＜0.01）、女性患者更多见（x2=41.633，P＜0.01）、术前TSH水平更高（Z=-4.935，P＜0.01）、甲状腺癌多灶性发生率更高（x2=14.641，P＜0.05），而两组在肿块大小、包膜侵袭、包膜外侵袭、淋巴结转移、肿瘤分期之间差异无统计学意义（P＞0.05）（见表2）。

2.3 Logistic回归分析结果 肿块边界不清发生率在两组间不存在统计学差异，但年龄、性别、术前TSH水平和甲状腺癌多灶性方面差异仍有统计学意义（P＜0.05）（见表3）。

3 讨论

B超作为术前甲状腺结节的常规检查，在辅助诊断方面起着重要的作用。单纯PTC的超声典型图像特征常表现为低回声、边界不清、微钙化、内部丰富血流等。HT在超声图像上常显示广泛的纤维化、弥漫性增大的腺叶及不均匀的实质背景。PTC合并HT时，HT是否会显著改变PTC的超声典型图像特征目前仍存在争议。本研究发现PTC合并HT患者在超声上有着更高的肿块边界不清发生率，可能与HT在发展过程中由于弥漫性浸润的淋巴结细胞逐渐趋于局限化在超声上呈现为边界不清的结节样改变有关。这与崔文霞等[2]在大样本的PTC患者（n=2144）的超声特征研究中得出的结论相似。但Glu等[3]研究发现合并HT并不会对PTC相关的超声特征产生影响，这可能与其入选的例数较少有关。Ohmori等[4]研究发现合并HT的PTC患者超声图像上表现出更高的粗大钙化发生率及更低的微钙化发生率（P＜0.05），而本研究结果显示不论是粗大钙化的发生率还是微钙化的发生率在两组间差异均无统计学意义，分析结果不一致的可能原因为对HT的定义不同：本研究中采用诊断金标准术后病理定义HT患者，而Ohmori等的研究将术前血清甲状腺球蛋白抗体或甲状腺过氧化物酶抗体阳性的患者亦定义为HT患者，故关于HT对于钙化的影响尚需要更多入选标准统一的大样本研究来明确。本研究中进一步logistic回归分析显示肿块边界不清并不是PTC合并HT的独立预测因素，故笔者认为，当HT患者合并甲状腺结节时，超声医师在关于结节恶性风险的评估和诊断方面无需作出特殊的改变，这与文献[3]的研究结论相似。

表1 两组术前B超特征的比较 n（%）

表2 两组临床病理特点的比较

表3 logistic回归分析结果

本研究显示PTC-HT组较PTC组患者年龄更轻、女性患者更多见及更高的多灶性癌发生率，这与Kebebew等[5]的研究结果相符。女性更多见可能是因为HT更好发于女性患者，相关文献亦有报道女性患HT的概率是男性的7倍[6]。HT通过破坏甲状腺滤泡负反馈引起血清TSH浓度升高进一步刺激甲状腺滤泡上皮增生产生可能的癌变及HT常表现为腺体内弥漫性的淋巴细胞浸润的特性，也符合PTC合并HT患者更高的多灶性甲状腺癌发生率和更高的TSH水平的临床特征[7-8]。鉴于更高的多灶性癌发生率，临床医师在手术时对该类患者应注意对除主要病灶外其他病灶的仔细检查和切除，尤其是难以察觉的微小病灶，手术方式也更倾向于选择甲状腺全切术。

有学者报道称甲状腺癌的预后与年龄、性别、肿块大小、包膜外侵袭及淋巴结转移等临床因素相关[9-10]。然而对于合并HT是否可致PTC患者更好的预后目前尚无一致结论[9-11]。本研究显示更轻的年龄及女性患者是PTC合并HT的独立预测因素，这与文献[9]报道相符。其中更轻的年龄提示患者处于更早的肿瘤分期及更高概率获得早期诊断的可能性。Sciuto等[12]对1503例甲状腺癌患者进行随访研究发现男性患者较女性患者的术后病死率及复发率均要高（P＜0.05），故年轻女性患者多见提示PTC合并HT的患者在流行病学上可能有着更好的预后。此外关于HT可致PTC更好预后的可能机制和随访研究目前已有较多文献报道。文献[13]指出，HT在破坏正常甲状腺组织的同时也可能参与了对肿瘤细胞的破坏，HT患者的甲状腺滤泡细胞内可以检测到由FAS/FAS配体激活的凋亡信号通路，该信号通路也可能参与了肿瘤细胞的破坏从而对机体起到保护作用。Kimura等[14]发现浸润的淋巴细胞可通过分泌白介素-1抑制人类甲状腺癌细胞的生长。Kim等[15]发现在PTC合并HT的患者中BRAF突变率显著低于未合并HT的PTC患者，而BRAF突变是一项公认的用于预测甲状腺癌预后的指标，故该结果提示合并HT的患者预后更佳。而一项1788例PTC患者的随访研究发现合并HT的PTC患者较单纯PTC患者有着术后更低的肿瘤复发率和更长的无病生存期[16]。本研究中，肿瘤的侵袭性生物学行为包括包膜侵袭、包膜外侵袭及淋巴结转移情况在两组间差异无统计学意义，这与文献[11]报道相符，但这与Dvorkin等[17]报道HT在肿瘤侵袭性方面存在保护作用存在差异，可能部分归因于样本选择、手术指征、人群种族差异及HT定义的不同。尽管如此，本研究的结果显示HT的存在对癌的侵袭性生物学行为影响甚小，而相关文献报道HT所致的更好预后在本研究中很可能与年轻女性患者多见相关。

总之，相比单纯的PTC，PTC合并HT的患者倾向于更轻的发病年龄，更多见的女性患者，更常见的甲状腺癌多发灶，更高的术前TSH水平和B超肿块边界不清发生率。更高的甲状腺癌多灶性发生率使得手术方式也更倾向于选择甲状腺全切术。较轻的年龄使得PTC合并HT患者早期诊断和治疗的可能性提高，其与女性患者多见在流行病学方面均提示更好的预后。而肿块边界不清并不是PTC合并HT的独立预测因素，故对于HT合并甲状腺结节的患者，超声医师在关于结节恶性风险的评估和诊断方面无需作出特殊的改变。因时间及其他因素限制，本研究未对观察对象做进一步的术后预后随访，关于PTC合并HT的术后复发及生存分析尚需长期随访研究。

[1] Dailey ME, Lindsay S, Skahen R. Relation of thyroid neoplasms to Hashimoto disease of the thyroid gland[J]. AMA Arch Surg, 1955, 70(2): 291-297.

[2] 崔文霞, 朱有志, 陈祥锦, 等. 超声诊断甲状腺乳头状癌并存桥本甲状腺炎的临床价值[J]. 中国医师进修杂志,2012, 35(29): 12-14.

[3] Gul K, Dirikoc A, Kiyak G, et al. The association between thyroid carcinoma and Hashimoto’s thyroiditis: the ultrasonographic and histopathologic characteristics of malignant nodules[J]. Thyroid, 2010, 20(8): 873-878.

[4] Ohmori N, Miyakawa M, Ohmori K, et al. Ultrasonographic findings of papillary thyroid carcinoma with Hashimoto’s thyroiditis[J]. Intern Med, 2007, 46(9): 547-550.

[5] Kebebew E, Treseler PA, Ituarte PH, et al. Coexisting chronic lymphocytic thyroiditis and papillary thyroid cancer revisited[J]. World J Surg, 2001, 25(5): 632-637.

[6] Bindra A, Braunstein GD. Thyroiditis[J]. Am Fam Physician,2006, 73(10): 1769-1776.

[7] Kim KW, Park YJ, Kim EH, et al. Elevated risk of papillary thyroid cancer in Korean patients with Hashimoto’s thyroiditis[J]. Head Neck, 2011, 33(5): 691-695.

[8] 刘友忠, 于洋, 赵翠, 等. 甲状腺乳头状癌合并桥本甲状腺炎的临床生物学特性分析[J]. 中华普通外科杂志, 2013,28(4): 256-258.

[9] Yoon YH, Kim HJ, Lee JW, et al. The clinicopathologic differences in papillary thyroid carcinoma with or without co-existing chronic lymphocytic thyroiditis[J]. Eur Arch Otorhinolaryngol, 2012, 269(3): 1013-1017.

[10]Baek SK, Jung KY, Kang SM, et al. Clinical risk factors associated with cervical lymph node recurrence in papillary thyroid carcinoma[J]. Thyroid, 2010, 20(2): 147-152.

[11]Del Rio P, Cataldo S, Sommaruga L, et al. The association between papillary carcinoma and chronic lymphocytic thyroiditis: does it modify the prognosis of cancer?[J].Minerva Endocrinol, 2008, 33(1): 1-5.

[12]Sciuto R, Romano L, Rea S, et al. Natural history and clinical outcome of differentiated thyroid carcinoma: a retrospective analysis of 1503 patients treated at a single institution[J]. Ann Oncol, 2009, 20(10): 1728-1735.

[13]Giordano C, Stassi G, De Maria R, et al. Potential involvement of Fas and its ligand in the pathogenesis of Hashimoto’s thyroiditis[J]. Science, 1997, 275(5302): 960-963.

[14]Kimura H, Yamashita S, Namba H, et al. Interleukin-1 inhibits human thyroid carcinoma cell growth[J]. J Clin Endocrinol Metab, 1992, 75(2): 596-602.

[15]Kim SK, Song KH, Lim SD, et al. Clinical and pathological features and the BRAF(V600E) mutation in patients with papillary thyroid carcinoma with and without concurrent Hashimoto thyroiditis[J]. Thyroid, 2009, 19(2): 137-141.[16]Huang BY, Hseuh C, Chao TC, et al. Well-differentiated thyroid carcinoma with concomitant Hashimoto’s thyroiditis present with less aggressive clinical stage and low recurrence[J]. Endocr Pathol, 2011, 22(3): 144-149.

[17]Dvorkin S, Robenshtok E, Hirsch D, et al. Differentiated thyroid cancer is associated with less aggressive disease and better outcome in patients with coexisting hashimotos thyroiditis[J]. J Clin Endocrinol Metab, 2013, 98(6): 2409-2414.