低频重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴抑郁的优化联合方案研究

奉俊敏，李少明，郭 伟，邵 明

（广州医学院第一附属医院神经内科，广东 广州 510120）

·临床研究·

低频重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴抑郁的优化联合方案研究

奉俊敏，李少明，郭 伟，邵 明*

（广州医学院第一附属医院神经内科，广东 广州 510120）

目的 初步探索低频重复经颅磁刺激(rTMS)、选择性5-HT再摄取抑制剂(SSRI)单用及联用的临床疗效，为帕金森病(PD)伴抑郁的优化方案选择提供临床数据。方法 选择60例PD伴抑障碍患者，随机分为舍曲林组(假性rTMS+抗抑郁剂舍曲林)20例，rTMS组(低频rTMS+抗抑郁安慰剂)20例，联合组(低频rTMS+抗抑郁剂舍曲林)20例，分别于第1、2、3、4周末评价其疗效，进行17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分、统一PD评分量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活动能力总评分和第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的运动检查总评分，观察各量表评分相对基线值变化情况并进行组间比较。结果 三组患者各时间点HAM-D总分均值与基线值相比均有下降，第2周末、第3周末、第4周末差异均有统计学意义(P＜0.05)。rTMS组与舍曲林组之间各时间点HAM-D量表评分比较差异无统计学意义(P=0.731)；而第2、3、4周末联合组与rTMS组及舍曲林组之间HAM-D量表评分比较差异均有统计学意义(P＜0.05)，联合组的HAM-D总分均值低于rTMS组及舍曲林组。rTMS组、联合组患者的各时间点UPDRSⅡ评分及UPDRSⅢ评分均值与基线值相比均下降，第3、4周时差异有统计学意义(P＜0.05)，而舍曲林组无明显改变；第3、4周联合组的UPDRSⅡ评分及UPDRSⅢ评分均值均比rTMS组低，差异有统计学意义(P＜0.05)。结论 低频rTMS具有同时改善PD伴抑郁的运动症状及抑郁症状的双重作用，且安全性良好。对于轻-中度的PD伴抑郁患者，在积极治疗原发病的基础上建议首选联合rTMS治疗，对于重度的PD伴抑郁患者，建议采用rTMS联合SSRI类制剂。

帕金森病(PD)伴抑郁；低频重复经颅磁刺激(rTMS)；选择性5-H再摄取抑制剂(SSRI)；优化联合方案

帕金森病（PD）是神经科常见及多发的慢性变性疾病，其以静止性震颤、肌僵直、运动迟缓、姿势步态障碍等运动症状为主要特征，而非运动症状也一直伴随着帕金森病程的始末，严重困扰着PD患者，降低患者生活质量，影响预后。抑郁是PD患者最常见的非运动症状之一，目前PD伴抑郁的治疗主要为：治疗原发病，予抗抑郁药物、心理疏导，但治疗效果有限。重复经颅磁刺激（rTMS）治疗在神经科学领域中的应用已日益受到瞩目，其不仅可改善PD的运动症状，还对抑郁症有确切的治疗作用。国内外经颅磁刺激（TMS）治疗PD、抑郁症的研究较多，但治疗PD伴抑郁的报道还较少，主要是高频rTMS治疗的尝试[1]，而低频rTMS治疗PD伴抑郁的疗效、与抗抑郁药物之间有无优化联合方案，目前未见报道。本研究将初步探索低频rTMS、选择性5-羟色胺（5-HT）再摄取抑制剂（SSRI）单用及联用的临床疗效，为PD伴抑郁的优化方案选择提供临床数据。

1 资料与方法

1.1 研究对象 所有PD患者均来自本院2011年1月至2012年2月神经科门诊和住院的患者。入选标准[1]：①符合PD伴抑障碍的诊断；②Zung抑郁自评量表(SDS)评定≥35分，汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)总分≥13分；③经左旋多巴或联合应用其他的抗PD药物(不加任何抗抑郁药物)治疗抑郁症状没有改善；④近半年未使用抗抑郁药物治疗；⑤改良的Hoehn-Yahr等级评分为1.5～4分；⑥知情同意。排除标准：①帕金森综合征(包括外伤性、肿瘤性、药源性、中毒性、血管性及脑积水等)及帕金森叠加综合征；②精神活性物质和非成瘾物所致抑郁；③颅内置有金属异物、带有心脏起搏器、有耳蜗植入物者；④系统性疾病失代偿期患者。共60例患者符合上述入选标准纳入本研究，其中男性32例，女性28例，平均年龄(59.53±7.8)岁，平均病程(4.2±5.2)年，平均Hohen-Yahr得分为(2.3±2.14)分，未服药的“关期”统一帕金森病评分量表中(Unified Parkinson's Disease Rating Scale，UPDRS)运动分量表平均评分(38.31±11.5)分。服用药物情况：服用复方多巴42例、多巴胺受体激动剂31例、安坦10例、金刚烷胺35例。

1.2 研究方法 60例PD伴抑障碍患者随机分为舍曲林组(假性rTMS+抗抑郁剂舍曲林)20例，rTMS组(低频rTMS+抗抑郁安慰剂)20例，联合组(低频rTMS+抗抑郁剂舍曲林)20例。三组患者均维持原有抗PD药物方案，舍曲林组服用经典抗抑郁药舍曲林50mg/d，同时予以假性rTMS刺激治疗，1次/d，共4周；rTMS组予以1Hz低频rTMS刺激治疗，1次/d，同时予以服用与舍曲林同颜色、形状的抗抑郁安慰剂，1粒/d，共4周；联合组予以1Hz低频rTMS刺激治疗，1次/d，同时加服用抗抑郁药舍曲林50mg/d，共4周。

低频rTMS刺激治疗方法：首先定位患者右侧前额叶背外侧区(DLPFC)标记点：能引起左侧手肌肉收缩的单脉冲TMS的头皮刺激点前5cm处，线圈中心垂直放置在标记点上方。磁场强度为80%静息阈值，刺激频率1Hz，每序列20次脉冲，每天80个序列，序列间隔10s，1次/d，共4周。

假性rTMS刺激治疗方法：将线圈的边缘置于右侧DLPFC标记点，线圈直立，柄朝后。假刺激组的刺激参数、时间和疗程同低频rTMS刺激治疗组。

1.3 疗效评价 由两名接受相应专业培训的专业人员负责评估。分别于入选时、第1、2、3、4周末进行17项汉密尔顿抑郁量表(HAM-D)评分、统一PD评分量表第Ⅱ部分(UPDRSⅡ)的日常生活活动能力总评分和第Ⅲ部分(UPDRSⅢ)的运动检查总评分，以入选时评分为基线值，比较各时间点评分变化情况；安全性及耐受性评估包括记录不良反应及生命体征，常规的实验室检查，评估前12h内暂停服抗PD药物。

1.4 统计学处理 采用SPSS13.0软件进行统计分析，计量资料数值用均数±标准差（x-±s）表示，计数资料用χ2检验，计量资料用t检验。

2 结果

2.1 三组PD患者的基本资料比较 三组患者的年龄、性别、PD严重程度、抑郁严重程度、各量表基线评分差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表1。

表1 各组患者基本资料比较（±s）

表1 各组患者基本资料比较（±s）

基本资料年龄（岁）男/女(例)H-Y分级（中位数）HAM-D总分（分）UPDRSⅡ评分（分）UPDRSⅢ评分（分）舍曲林组（n=20）58.01±5.610/102.122.05±5.4614.01±4.5124.61±3.84rTMS组（n=20）59.31±7.311/92.521.61±4.7313.98±5.0324.32±4.51联合组（n=20）60.80±6.811/92.322.01±6.0114.11±5.7124.52±4.83

2.2 三组PD患者HAM-D量表评分的变化 同一组内比较：三组患者的各时间点HAM-D总分均值与基线值相比均有下降，第2、3、4周末差异均有统计学意义(P＜0.05)；表明rTMS、舍曲林及rTMS+舍曲林均可改善PD伴抑郁患者的抑郁症状，且随着观察时间的延长，这种改善程度在逐渐增加。同一时间点比较：rTMS组与舍曲林组之间各时间点比较差异无统计学意义(P=0.731)；说明rTMS和舍曲林具有相似的抗抑郁作用。而第2、3、4周末联合组与rTMS组、舍曲林组之间分别比较差异均有统计学意义，联合组的HAM-D总分均值低于rTMS组及舍曲林组。说明第2周后，rTMS+舍曲联合治疗抗抑郁作用开始优于rTMS、舍曲林治疗，见表2。

表2 三组PD患者HAM-D量表评分的变化（±s，分）

表2 三组PD患者HAM-D量表评分的变化（±s，分）

注：与同一组0周比较，*P＜0.05；与同一时间rTMS组比较，☆P＜0.05；与同一时间舍曲林组比较，#P＜0.05。

组别第4周末0周 第1周末 第2周末 第3周末舍曲林组rTMS组联合组15.83±5.93*15.37±4.578*14.03±5.64*☆#22.05±5.4621.61±4.7322.01±6.0121.31±4.8220.82±5.3621.33±5.8419.24±5.78*19.35±6.71*17.81±5.90*☆#17.47±6.32*17.36±5.13*16.05±6.02*☆#

2.3 三组PD患者UPDRSⅡ评分的变化 组内比较：rTMS组、联合组患者各时间点UPDRSⅡ评分均值与基线值相比均下降，第3、4周末差异有统计学意义(P＜0.05)，而舍曲林组无明显改变，表明与舍曲林相比，rTMS、rTMS+舍曲林可改善PD患者日常生活活动能力。同一时间点组间比较：第3、4周联合组的UPDRSⅡ评分均比rTMS组低，第3、4周未差异有统计学意义，显示第3周后，rTMS+舍曲林联合治疗改善PD患者日常生活活动能力开始优于rTMS治疗，见表3。

表3 三组PD患者UPDRSⅡ评分的变化（±s，分）

表3 三组PD患者UPDRSⅡ评分的变化（±s，分）

注：与同一组0周比较，*P＜0.05；与同一时间rTMS组比较，@P＜0.05。

组别第4周末0周 第1周末 第2周末 第3周末舍曲林组rTMS组联合组13.95±5.8111.92±4.81*11.13±5.53*@14.01±4.5113.98±5.0314.11±5.7113.96±5.3613.82±4.6513.93±4.6814.02±5.6213.21±5.7413.23±4.9213.98±6.1412.85±5.87*12.02±5.13*@

2.4 三组PD患者UPDRSⅢ评分的变化 组内比较：rTMS组、联合组患者各时间点UPDRSⅢ评分均值与基线值相比均下降，第3、4周时差异有统计学意义(P＜0.05)，而舍曲林组无明显改变，表明与舍曲林相比，rTMS、rTMS+舍曲林可改善PD患者运动症状。同一时间点组间比较：第2、3、4周联合组的UPDRSⅢ评分均比rTMS组低，第3、4周未差异有统计学意义，显示第3周后，rTMS+舍曲联合治疗改善PD患者运动症状开始优于rTMS治疗，见表4。

表4三组PD患者UPDRSⅢ评分的变化（±s，分）

表4三组PD患者UPDRSⅢ评分的变化（±s，分）

注：与同一组0周比较，*P＜0.05；与同一时间rTMS组比较，@P＜0.05。

组别0周 第1周末 第2周末 第3周末 第4周末舍曲林组rTMS组联合组24.61±3.8424.32±4.5124.52±4.8324.23±5.3724.06±5.9324.13±5.5724.14±4.8323.91±6.7223.82±4.6724.11±5.6422.45±5.68*21.16±6.03*@24.09±4.3921.34±4.78*20.13±5.81*@

2.5 安全性及耐受性 三组患者治疗过程中均未出现严重的不良事件，无癫痫发作、听力损害等。2例患者初次rTMS治疗时，出现一过性头痛，但程度不剧烈，能耐受继续治疗，没有因严重不良反应发生而退出试验的患者。

3 讨论

抑郁是PD患者最常见的非运动症状之一，40%～45%的PD患者伴有抑郁，伴有抑郁的PD患者较不伴抑郁的PD患者表现出更严重的神经症状及认知功能下降。在疾病早期和进展期有两个抑郁伴发高峰，是产生痴呆和导致运动功能恶化、睡眠障碍、日常生活能力和生活质量下降的主要危险因素。Bagetta等[2]认为，PD合并抑郁存在多种致病机制：社会心理学因素机制以及生物化学、神经病理学改变机制。PD的患者出现躯体的运动障碍后，生活、工作及社会形象颇受影响，易使患者产生沮丧、自悲、哀怨的抑郁症状；PD合并抑郁患者的额叶皮质功能逐渐出现退变，推测可能与额叶皮质多巴胺能神经冲动传入减少有关。Calabresi等[3]认为多巴胺能通路的异常与PD患者的抑郁发生密切相关，不仅是从中脑腹侧被盖区到额叶和额前皮质的多巴胺能传导通路的破坏可导致PD患者发生抑郁，而且，中脑黑质和腹侧顶盖区多巴胺的减少还可能通过影响去甲肾上腺素(NE)和5-HT活动，进一步加重抑郁症状。

近年来人们发现：rTMS对于PD伴抑郁的患者亦有较好疗效，其机制可能与rTMS可使肾上腺皮质激素(ACTH)应激性升高的程度降低有关，而这些改变与抗抑郁药引起的效果类似。rTMS通过影响神经元兴奋性，改变DA、5-HT、脑源性神经营养因子(BDNF)、谷氨酸等多种神经递质的分泌，这可能是rTMS治疗抑郁等情感障碍疾病的机制之一[4]。研究证实，低频率rTMS可抑制局部神经元活动使皮质的兴奋性下降，高频率rTMS可易化局部神经元活动，使皮质的兴奋性增加。抑郁症患者存在双侧前额背外侧皮质(DLPFC)间的功能紊乱，左侧DLPFC活动降低而右侧DLPFC的功能活动相对亢进，Paus等[5]观察到：采用低频率rTMS刺激右侧DLPFC或高频率rTMS刺激左侧DLPFC可以治疗抑郁。Dias等[6]研究也发现：用15Hz高频rTMS刺激左侧DLPFC，能改善PD患者情绪。

本试验结果表明，低频rTMS对抑郁症状也有良好的治疗作用。常见的rTMS副反应的报道有头痛、头部不适、纯音听力障碍、耳鸣，尤其是rTMS可引起患者癫痫发作，与强度及频率相关。本试验采用低频rTMS，临床的治疗效果确切，未见诱发癫痫发作事件，头痛的不良反应也较轻，患者的耐受性更好、更安全，故低频rTMS治疗方案更值得推广。

目前PD伴抑郁的治疗方法有限，临床上应用最广泛的方法为：在积极治疗原发病的基础上加用抑郁药物，并联合心理疏导。其中抗抑郁剂中最常用的是选择性5-H再摄取抑制剂（SSRI）。虽然本试验数据显示SSRI类制剂舍曲林可以改善帕金森病伴发的抑郁症状，但不能改善帕金森病患者的日常生活能力及运动症状；而且，某些SSRI类制剂：帕罗西汀片、氟西汀等还具有加重锥体外系症状，导致震颤加重的药物副作用；加上SSRI类制剂本身可引起恶心、呕吐、食欲下降的消化道副反应，临床中大大降低了患者的治疗依从性，影响了PD伴抑郁治疗策略的疗效。

本试验发现：rTMS组与舍曲林组之间各时间点HAM-D总分均值比较差异无统计学意义，说明rTMS和舍曲林具有相似的抗抑郁作用；rTMS组的各时间点UPDRSⅡ评分及UPDRSⅢ评分均值与基线值相比均下降，第3、4周时差异有统计学意义，表明rTMS可改善PD患者日常生活活动能力及运动症状。本试验证实：rTMS具有同时改善PD伴抑郁的运动症状及抑郁症状的双重作用。

联合组(rTMS+舍曲林)患者的各时间点HAM-D总分均值、UPDRSⅡ评分及UPDRSⅢ评分均值与基线值相比均下降，且随着观察时间的延长，这种改善程度在逐渐增加。第2周后，rTMS+舍曲林联合治疗抗抑郁作用开始优于rTMS、舍曲林单用治疗；第3周后，rTMS+舍曲联合治疗改善PD患者日常生活活动能力及运动症状作用开始优于rTMS治疗。说明对于PD伴抑郁患者，无论是从减轻抑郁的精神障碍方面，还是改善帕金森病的运动症状方面，rTMS联合SSRI类制剂的治疗策略优于rTMS、SSRI类制剂单用治疗。

rTMS具有同时改善PD伴抑郁的运动症状及抑郁症状的双重作用，鉴于此优势，建议对于轻-中度的PD伴抑郁患者，在积极治疗原发病的基础上首选联合rTMS治疗，多模式、多角度的干预治疗，减少服用药物的数量及药物不良反应，有利于改善患者的治疗依从性及提高疗效。对于重度的PD伴抑郁患者，为达到快速控制抑郁的目的，建议采用强化治疗：rTMS联合SSRI类制剂，症状改善后，再改为SSRI类制剂维持疗效。

本试验观察时窗仅4周，更长疗程的的rTMS治疗是否能让PD患者更大获益，rTMS疗程结束后，是否须SSRI类制剂维持抗抑郁效果，以及rTMS治疗参数的更优化，有待于进一步完善临床试验设计来验证。

[1]陈升东,于苏文,赵建法,等.重复经颅磁刺激治疗帕金森病伴抑郁的疗效[J].中国老年学杂志,2011,31(9):3482-3484.

[2] Bagetta V,Ghiglieri V,Sgobio C,et al.Synaptic dysfunction in Parkinson's disease[J].Biochem Soc Trans,2010,38(2):493-497.

[3]Calabresi P,Galletti F,Saggese E,et al.Neuronal networks and synaptic plasticity in Parkinson's disease:beyond motor deficits[J].ParkinsonismRelat Disord,2007,13(3):259-362.

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[6] Dias AE,Barbosa ER,Coracini K,et al.Effects of repetitive transcranialmagnetic stimulation on voice and speech in Parkinson's disease[J].Acta Neurol Scand,2006,113(2):92-99.

R741

A

1003—6350(2012)16—035—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.16.013

奉俊敏（1976—），女，湖南省永州市人，主治医师，硕士。*

邵 明（1964—），男，湖南省常德市人，主任医师，博士。

2012-02-26)