高度近视致病基因的研究新进展△

徐 静 综述 李 雪 审校

高度近视是指屈光度高于－6.0 D的屈光不正，常伴有眼轴延长和眼底改变，如颞侧弧形斑、色素上皮变薄、豹纹状眼底、Fuchs斑、视网膜脉络膜萎缩等，同时伴有视力进行性下降，可并发弱视、青光眼、白内障、玻璃体混浊、视网膜脱离等多种眼科疾病，是致盲的主要眼病之一。高度近视在亚洲老年人群中的患病率为1%～5%[1]，在美国的患病率为1.7%～2.0%，在其他发达国家的患病率为2.3%～9.1%[2]。

1 高度近视的病因

现在普遍认为近视是基因和环境等多个因素相互作用的病因复杂的一种眼部常见疾病[3]。根据屈光性质分类:(1)屈光性近视:角膜或晶状体曲率高，屈光力显著增加而眼轴长度在正常范围;(2)轴性近视:眼轴长度超出正常范围，角膜和晶状体曲率正常。高度近视主要有三大器质性病变:(1)视网膜、脉络膜及玻璃体变性;(2)巩膜异常;(3)眼轴延长。目前，其发病机制尚不完全清楚，通过对人类高度近视的研究发现遗传因素起着重要作用，多个基因参与高度近视的发病[4]。

国内外流行病学调查显示，－6.0 D以上的高度近视是多基因遗传病，具有遗传异质性。高度近视存在很强的临床异质性和遗传异质性，不同种族、不同临床表现的高度近视群体可能有不同的致病基因，研究认为在多个参与控制形成的遗传因子(基因)中有两类遗传因子(基因)对高度近视的形成有决定作用:一类是决定眼轴长度的多个基因，另一类是决定角膜屈光度的多个基因[4]。最近，已经发现了24个高度近视的易患基因位点:MYP1(Xq28)，MYP2(18p11.31)，MYP3(12q21-31)，MYP4(7q36)，MYP5(17q21-22)，MYP6(22q37.1)，MYP7(11p13)，MYP8(3q26)，MYP9(4q12)，MYP10(8p23)，MYP11(4q22-q27)，MYP12(2q37.1)，MYP13(Xq23-q25)，MYP14(1p36)，MYP15(10q21.2)，MYP16(5p15.33-p15.2)，MYP17(7p15)，MYP18(14q22.1-q24.2)，15q12-13，21q22.3，12q24，4q21，9q34.11 和 2q37[5]。

2 高度近视候选基因的类型

目前，随着群体遗传学、分子遗传学、免疫遗传学和分子生物学的发展，对近视的遗传因素研究越来越深入，至今尚未发现高度近视的明确致病基因，但是针对高度近视可能的发病机制，世界各地学者对高度近视可能的候选基因进行了大量的调查及实验研究。根据这些基因在眼生长发育过程中的作用，将其概括为以下几类。

2.1 胶原类基因 胶原类(collagen)基因主要是编码细胞外基质成分——胶原，包括Ⅰ型胶原α1链(collagentypeIalpha1，COL1A1)、COL2A1、COL9A2、COL11A1、COL11A2等。眼的屈光度与眼球的轴长密切相关，眼球的中轴长度值增大可以导致近视。巩膜与近视的发生关系最为密切，巩膜的变薄和重塑易导致眼球中轴长度的变化，是高度近视发展过程中一个重要的特征。巩膜重塑是靠其内在的机制进行的，而与这些机制相关的基因值得我们研究[3]。巩膜的主要组成成分是胶原，占巩膜干质量的90%。在人类和动物的研究模型中，高度近视的发展与巩膜胶原质积累减少、巩膜变薄以及巩膜组织丢失有关。观察发现高度近视眼的巩膜胶原原纤维的直径也减小[6]。

2.1.1 COL1A1 基因 COL1A1 基因编码细胞外基质成分COL1A1。这个基因定位在17号染色体长臂的22－23.3区域的高度近视候选基因位点MYP5。2007年Inamori等[7]应用荧光探针聚合酶链式反应和单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism，SNP)分析的方法对330例日本高度近视患者和330例同种族无血缘关系的正视眼者进行病例对照研究。研究中对受试者眼屈光力和眼球中轴长度进行检测，发现COL1A1有两种SNP(rs2075555，P＜0.05 和 rs2269336，P ＜0.1)与高度近视之间具有显著相关性，但是这种显著性联系不足以显示高度近视的发病机制就是COL1A1基因突变。2007年Liang等[8]对中国台湾地区471例高度近视患者和623个非高度近视者进行病例对照研究来系统地检测COL1A1是否是高度近视的遗传基因，研究结果并未发现COL1A1基因的SNP与高度近视之间具有相关性。2009年Nakanishi等[1]采用SNP分析的方法对2007年Liang等[8]的研究进行验证，其研究过程中进行了更细致的分支研究，结果显示COL1A1基因的SNP与高度近视无显著关联。

2.1.2COL2A1 基因、COL9A2 基因、COL11A1 基因和 COL11A2基因 2009年Metlapally等[9]调查研究了编码胶原的COL1A1基因和COL2A1基因与近视之间的关系，结果发现编码COL2A1的等位基因与白种人的中低度近视及高度近视均相关，而巩膜的主要组成成分Ⅰ型胶原编码基因的多态性却与近视之间没有相关性。2010年Richards等[10]研究发现，Ⅱ型和Ⅺ型胶原纤维分子在玻璃体和软骨中的表达较多，并发现 Stickler综合征患者存在COL2A1、COL11A1和COL11A2基因的变异。这三种基因的变异表型很显著，主要表现为腭裂、听力损害、早期骨关节炎、先天性高度近视等。2011年Baker等[11]对常染色体隐性遗传的Stickler综合征(临床表现为高度近视、玻璃体视网膜变性、视网膜脱离、听力损害及身材矮小等)家系进行研究，结果发现，IX型胶原编码基因COL9A2的突变引起Stickler综合征。

2.2 基膜类基因

2.2.1 基膜聚糖基因 基膜聚糖(lumican，LUM)基因编码哺乳动物巩膜胶原原纤维的一个重要细胞外成分，在细胞外机制中通过协调各种胶原原纤维的合理排布来调节组织细胞形态和细胞分化，而胶原原纤维排布及细胞形态的改变会影响巩膜的形状[12]。2009年Chen 等[3]对中国台湾地区人群的LUM基因与高度近视的相关性进行研究，用直接DNA测序法得到LUM基因8种SNP，通过分析发现有两种SNP(rs3759223和rs3741834)与中国汉族人高度近视之间的联系具有显著性，但是否是高度近视致病基因有待进一步研究。2010年Lin等[12]对201例高度近视患者的病例组和86名受试的对照组进行LUM基因的SNP与高度近视的相关性研究，结果显示LUM的一种SNP与高度近视有显著相关，但并不能证明LUM就是高度近视的致病基因。

2.2.2 LEPREL1基因 LEPREL1编码脯氨酰3羟化酶2(Prolyl 3-Hydroxylase 2，P3H2)，表达在多种组织中，其中包括眼组织，特别是虹膜、晶状体、小梁网及视网膜组织。最近研究证实P3H2调节和识别基膜蛋白例如IV型胶原，晶状体囊是以IV型胶原为主的基膜，P3H2失活导致胶原羟化作用缺失可能引起晶状体囊的异常，最终通过影响晶状体囊的膨胀性而表现为近视。睫状小带中也含有IV型胶原，P3H2异常引起睫状小带作用减弱，也是引起近视的原因之一。视网膜的内界膜也属于基膜，LEPREL1突变引起的P3H2失活导致视网膜内界膜的薄弱或断裂，可能导致眼球过度增长，最终导致高度近视[13]。2011年Mordechai等[13]用全基因组连锁分析的方法，对常染色体隐性遗传轴性高度近视的以色列贝多因人家系进行LEPREL1突变的研究，发现LEPREL1突变能引起P3H2失活，证实LEPREL1突变在眼球的增长和近视的发展方面有很重要的作用。

2.3 生长因子类基因

2.3.1 转化生长因子基因 在人类和动物模型中，眼球中轴长度的增大会导致近视的发生发展，胶原蛋白产生减少和降解增多导致细胞外基质减少，从而引起巩膜重塑。转化生长因子 β(transforming growth factor-β，TGF-β)及其受体在眼组织中均有表达，众所周知，TGF-β调节成纤维细胞的增生和胶原的产生。细胞学研究中发现TGF-β和其他亚型都能刺激软骨细胞和雏鸡巩膜成纤维细胞的增生[14]，由此可见，TGF-β参与调节巩膜重塑机制。2007年Hayashi等[15]对330例日本的高度近视患者和330个非高度近视的个体进行TGF-β1基因与高度近视相关性的研究，结果显示TGF-β1基因在高度近视患者与非高度近视个体之间没有显著性差异。2009年Zha等[14]对中国南方地区高度近视者和正常受试者的TGF-β1基因进行病例对照研究，研究显示TGF-β1基因是高度近视的易感基因。2009年Wang等[16]对转化生长因子诱导因子(transforming growth factor-induced factor，TGIF)、LUM、TGF-β1 和肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)基因等做了一项总结性的研究，对以前研究中与高度近视具有显著性联系的几个SNP进行验证，结果发现这些基因的SNP与中国人群高度近视之间无相关性。2010年Khor等[17]在 Zha 等[14]的工作基础上，再次对TGF-β1基因与高度近视相关性进行研究，研究对象是中国人群，结果肯定了Zha等的研究。因此，TGF-β基因与高度近视的相关性还存在争议。

2.3.2 HGF基因 HGF基因定位在7号染色体长臂的21.1区域，大约70 kb。HGF和其感受器广泛地分布在眼内，而且在眼的许多生理和病理过程中产生重要的作用。细胞外基质中的基质金属蛋白酶(matrix metalloproteinases，MMP)和金属蛋白酶组织抑制剂(tissue inhibitor of metalloproteinases，TIMP)对巩膜重塑发挥重要的作用，且在轴性近视中有特征性的改变，而HGF与MMP和TIMP的生物活性关系密切，因此HGF基因的突变与高度近视的形成可能具有相关性[18]。2006年Han等[18]为了研究高度近视与HGF基因的SNP之间的相关性，选择在中国汉族人群中用标记SNP和荧光极化分析的方法，对128个家庭的133例严重近视后代进行研究，发现HGF基因是一个与高度近视相关的潜在基因位点。Veerappan等[19]采用标记SNP对其HGF基因进行基因分型，研究结果只发现HGF基因的多态性与远视和低中度近视之间有显著相关性，与高度近视之间无显著相关性。

2.4 转录因子类基因

2.4.1 配对盒基因 许多研究表明配对盒基因(paired box 6 gene，PAX6)是脊椎动物眼、脑、胰腺组织发生发展的一个重要多效性转录调节器，对眼发育的调控有重要的作用。人PAX6位于11号染色体p13区域，编码产物属于DNA结合蛋白家族，功能上属于高度保守的转录因子基因。广泛调查研究发现PAX6基因的变异导致不同的疾病类型，如人类的无虹膜、角膜炎、小眼球异常等。在动物形觉剥夺性近视模型中，PAX6基因表达水平显著改变，提示我们PAX6基因与近视的发生有关。在以前的研究中发现PAX6基因在控制眼球增长方面产生了重要的作用，所以可以把PAX6基因作为高度近视的候选基因来研究[20]。Hewitt等[21]对 PAX6 基因在高度近视患者中的多态性进行观察分析，结果发现，PAX6基因可能与高度近视的发病相关，然而机制却不明确。2008年Tsai等[22]用病例对照研究的方法对来自中国台湾的高度近视患者进行PAX6基因的多态性分析，结果发现病例组和对照组PAX6基因的基因型和等位基因频率无显著性差异，但是在超高度近视(屈光度大于－10.0 D)患者，CC基因型出现的频率(P＜0.001)显著增高。2009年Han等[20]用SNP分析的方法对中国南部地区高度近视人群中的PAX6基因的多态性进行分析，SNP的单个标时器分析出的rs3026390和rs3026393多态性与高度近视之间具有显著性联系，PAX6基因多态性可能对中国南部地区高度近视的发展具有重要作用。

2.4.2 锌指蛋白644基因 锌指蛋白644(zinc finger protein 644，ZNF644)基因在人类的肝、视网膜、视网膜色素上皮和胎盘等组织器官中均有表达，是在眼球发育过程中起管家基因作用的转录因子基因，高度近视患者中ZNF644基因突变可能会引起眼球中轴长度的增加[23]。Shi等[23]用外显子组测序的方法对中国汉族人群中高度近视患者的ZNF644基因突变进行检测，结果显示ZNF644基因可能是引起高度近视的单基因遗传形式的基因。

2.5 细胞黏附迁移相关基因

2.5.1 MMP基因和TIMP基因 MMP是一类金属依赖的蛋白水解酶家族，其主要功能是降解细胞外基质，在细胞迁移、组织重建和修复等病理生理过程中发挥作用。MMP的蛋白水解活性主要靠与TIMP之间的平衡来调节。MMP-2对胶原纤维有降解作用，TIMP-1可调节MMP-2的活性。在正常情况下，巩膜内的MMP-2和TIMP-1成动态平衡，在近视诱导条件下，平衡关系被破坏，继而引起巩膜病理和生物力学属性的改变[24]。Leung等[25]于 2011年在中国汉族人群当中进行了MMP2、TIMP2和TIMP3基因多态性与高度近视相关性的调查研究，通过最终的统计分析发现，MMP2、TIMP2和TIMP3基因多态性与中国汉族人群高度近视之间无显著相关性。

2.5.2 类尿调节素1基因 类尿调节素1(uromodulin-like1，UMODL1)基因约80 kb，包含23个外显子，编码选择性剪切所产生的两个主要转录本，这两类蛋白(UMODL1L和UMODL1S)主要包含在细胞外基质的多个区域内，如乳清酸蛋白、钙黏表皮生长因子等。因此，分泌的UMODL1蛋白类可能与细胞及细胞间黏附、细胞及细胞外基质间黏附和细胞迁移相关。Nishizaki等[26]2009年在日本的高度近视患者中，进一步确定了卫星标志器D21S0083i(先前用了27 158个染色体卫星标志器进行整个基因组疾病关联分析研究中发现)周围疾病的易感基因，发现其多态性主要位于4个可能的候选基因:ZNF295、21号染色体的开放读码框121(C21orf121)、21号染色体的开放读码框128(C21orf128)和UMODL1。为了鉴定标志器D21S0083i周围的高度近视易感基因UMODL1，在日本人群当中用SNP分析的方法进行易患基因图谱研究，实验结果显示，UMODL1基因的多态性与高度近视之间并未发现显著相关性[26]。

2.6 全反视黄醇脱氢酶基因 全反视黄醇脱氢酶(all-trans-retinol dehydrogenase，RDH8)是维生素 A重要代谢酶之一，人类的RDH8编码基因位于19号染色体p13区域，包含6个外显子，约9 kb[27]。研究发现近视模型的视网膜和脉络膜中维生素A的水平改变了，因此，认为全反型维生素A可能为调节眼的生长发育提供信息，并且对近视的发生发展产生作用。维生素A是视黄醇的氧化产物，RDH8催化全反型视黄醛向全反型视黄醇转化，RDH8的改变可能影响视黄醇的水平和维生素A的合成。2010年Yu等[27]对中国人群的高度近视与全反视黄醇脱氢酶基因多态性的相关性进行研究。实验分别采用家系分析和单体型分析的病例对照研究方法，对160例汉族高度近视家族的后代、166例独立的高度近视个体以及210例对照个体进行研究，实验结果显示RDH8基因多态性与高度近视之间无显著相关性。

2.7 连环蛋白2基因 连环蛋白2(catenin delta 2，CTNND2)基因编码一种黏着蛋白关联蛋白，定位于高度近视MYP16位点的连接区间，MYP16在5号染色体p15.33－15.2区域。CTNND2基因编码蛋白的一个黏着性的结合口，它与Pax6、E2F1和Hes1等转录因子相互作用。CTNND2基因与脑和眼的发育有关，并且参与癌症的形成。2011年Li等[28]为了确定在新加坡的中国人的高度近视易感基因，分别对年龄在10～12岁和年龄在21岁以上在新加坡的中国人个体的独立资料进行全基因组关联研究，另外还复制了一个年龄在20岁以上的日本人的资料组，结果显示CTNND2基因的两个SNP(rs12716080和rs6885224)与高度近视之间有显著联系，所以认为CTNND2基因与亚洲人的高度近视之间有很强的关联性。Lu等[29]同年在前一个研究的基础上，用病例对照研究再次对CTNND2基因的两个SNP(rs12716080和rs6885224)进行验证性研究，结果发现CTNND2基因的一个SNP(rs6885224)与高度近视之间有显著相关性，而SNP(rs12716080)与高度近视之间无显著相关性。故认为CTNND2基因的多态性与高度近视显著相关。

2.8 维生素D受体基因 维生素D受体基因(vitamin D receptor，VDR)无论是功能上还是位置上都可以疑为近视的候选基因。由于细胞内钙离子水平改变引起眼睫状肌功能障碍，从而导致眼内的力传导不全而使光线不能聚焦在视网膜上，维生素D3受体通过调节钙平衡而影响近视的发展。VDR(细胞内的激素受体)是一个配体可诱导转录因子，VDR基因突变与病理条件下的体质量、骨的更新和钙吸收相关。研究发现在若干个基因的多态性分析后，Fok1起始密码子的多态性最重要，位于5’启动子区且被作为一个独立的VDR基因标示器，是一个已经广泛的被用作若干个与钙代谢相关的多基因病的一个遗传标记[5]。Annamaneni等[5]在 2011年用限制性片段长度多态性技术分析206个高度近视、98个低度近视和250个正常对照样本VDR基因的起始密码子Fok1的多态性，研究结果显示，VDR基因在近视的发展中可能没有发挥直接的作用，但是可能通过调节钙平衡而影响睫状肌收缩以改变物理应力和眼球的生长发育，从而导致近视的发生和发展。

综上所述，高度近视的发生发展与多种因素相关，遗传因素在高度近视的发生发展中起决定性作用。虽然确切的遗传机制尚不清楚，但是遗传因素在高度近视发生中具有决定性的作用已经得到较为一致的公认。在未来的研究中，开展高度近视基因定位研究，认识其发生发展的分子遗传学机制，对其基因诊断、治疗及预防有重要意义。

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