用于治疗非小细胞肺癌的人源化单抗Onartuzumab

Met为一种表达于上皮细胞和内皮细胞表面的受体酪氨酸激酶，可被其配体肝细胞生长因子(hepatocyte growth factor，HGF)激活，并在肿瘤细胞的生长、增殖、侵袭及抑制细胞凋亡方面发挥重要作用。现已发现，多种肿瘤中均存在Met/HGF信号通路的激活，而Met基因的异常表达与非小细胞肺癌(NSCLC)的不良预后有关，且表皮生长因子受体(EGFR)基因突变或Met的扩增亦可导致肿瘤对EGFR酪氨酸激酶抑制剂［如吉非替尼(gefitinib)和厄洛替尼(erlotinib)］产生耐药性。由罗氏公司开发的 onartuzumab(曾用代号:OA-5D5，商品名:MetMAb)为一种重组人源化单价单克隆抗体，相对分子质量为99 100，可通过阻止HGF与Met的结合而发挥抗肿瘤作用。临床研究显示，onartuzumab与厄洛替尼联用可显著延长Met阳性NSCLC患者的生存时间，有望为Met高表达的晚期NSCLC患者提供又一治疗手段。

本品CAS:1133766-06-9

临床研究 一项名为OAM4558g、由128名曾接受过治疗的晚期NSCLC患者参加的多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅱ期临床研究对onartuzumab与厄洛替尼联用的疗效和安全性进行了评价，其间，受试者被随机按1∶1分为联合治疗组和对照组，分别接受 onartuzumab(15 mg·kg－1，iv，每3 周1 次)+厄洛替尼(150 mg，po，qd)和安慰剂 +厄洛替尼(150 mg，po，qd)，直至肿瘤恶化或出现难以接受的毒性反应;主要疗效指标为无进展生存期(PFS)，次要疗效指标包括总生存期(OS)和安全性。结果显示，虽然联合治疗组受试者的PFS并未较对照组显著延长，两组受试者PFS中位数分别为2.6和2.2个月［风险比(HR)为1.09，P=0.687］，但联合治疗组中Met高表达的受试者的PFS较对照组同类受试者显著延长，OS亦有显著改善，两组该类受试者的PFS中位数分别为2.9和1.5个月(HR为0.53，P=0.04)，OS中位数分别为12.6和3.8个月(HR为0.37，P=0.002)。

尽管onartuzumab与厄洛替尼联合疗法在Met高表达的受试者中获得了令人满意的结果，但对于肿瘤组织中Met低表达的受试者的效果却很差:联合治疗组与对照组该类受试者的PFS中位数分别为1.4和2.7个月(HR为1.82，P=0.050)，OS分别为8.1和15.3个月(HR为1.78，P=0.158)。上述研究结果提示，在进行治疗之前对患者进行Met水平测定十分必要。

研究中最常见(在任一研究组或亚组中的发生率不低于15%)不良反应包括皮疹、腹泻、疲劳、食欲减退、恶心、呼吸短促、咳嗽、痤疮样皮疹、感染、皮肤干燥、贫血、呕吐、发热、疼痛、胸痛、背部疼痛和外周水肿(手脚肿胀)，其中，仅外周水肿在联合治疗组中的发生率明显高于对照组(23.2%vs 7.5%)。

此外，罗氏公司已于2012年1月启动了一项名为OAM4971g的随机、多中心、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，旨在评价onartuzumab与厄洛替尼联用于曾接受过标准化疗的Met阳性的NSCLC患者的疗效和安全性，主要疗效指标为OS，次要疗效指标为PFS、总应答率和不良反应发生率。该项研究计划招募480名受试者，预计研究在2015年12月完成。

除NSCLC外，公司还在考察将onartuzumab用于治疗其他类型肿瘤的疗效，现已启动一项名为GO27827、由188名未曾接受过治疗的转移性结肠直肠癌患者参加的随机、双盲的Ⅱ期临床研究，受试者按1∶1随机分为2组，在接受mFOLFOX6方案(奥沙利铂+亚叶酸钙+5-氟尿嘧啶)+贝伐单抗治疗方案的基础上分别再加用onartuzumab或安慰剂，8个疗程后，所有受试者停止使用奥沙利铂，继续接受其他药物直至肿瘤出现恶化，主要疗效指标为所有受试者的PFS。该项研究预计于2018年6月完成。