多囊卵巢综合征发病机制的研究进展

陈晓红(综述)，潘玉红(审校)

(宜昌市第三人民医院妇产科，湖北宜昌443002)

多囊卵巢综合征(polycystic ovary syndrome，PCOS)是育龄期女性最常见的生殖内分泌疾病，其发病率达5%～10%［1-2］。其主要表现为高雄激素、月经异常、不孕以及卵巢多囊化改变。同时可伴有胰岛素抵抗、肥胖、血脂异常等代谢异常，还可使患者糖尿病、高血压、心血管疾病、子宫内膜癌的发病率增加［3］。由于其发病机制尚不完全清楚，其成为妇科领域的研究热点。PCOS作为一组临床表现高度异质性［3-6］的疾病，其囊括了轻症患者到有严重生育障碍、内分泌及代谢紊乱的患者。大多数学者认为，可能是遗传因素以及环境因素共同作用最终导致了疾病的发生［7］。

1 遗传学因素

多项研究显示，PCOS发病有家族聚集性，且有资料表明PCOS主要以常染色体显性方式遗传［5-6］，并且在一级亲属中容易发生［7-8］。Kahsar Miller等［9］对93例PCOS患者的78名母亲和50名姐妹进行了调查，发现其患病率分别为24%和32%，明显高于一般人群。Ferriman等［10］的研究也得出相同的结论，提示遗传因素在PCOS发病中可能发挥作用。2006年荷兰进行的一项双胞胎调查研究显示，双胞胎的PCOS发病有强烈的关联性，且同卵双胞胎关联性(0.71)明显高于异卵双胞胎(0.38)［11］。Urbanek等［12］分别针对85名PCOS白人女性以及367例有PCOS患者的家系的研究显示，PCOS发病与染色体19p13.2的 D19S884位点有关，而该位点与胰岛素受体基因编码有关，进一步证实遗传因素在PCOS发病上的重要作用。Chen 等［13］对744例汉族女性PCOS患者以及895名正常人的全基因组分析显示，PCOS发病与染色体 2p16.3、2p21 以 及9q33.3区域密切相关。目前针对PCOS的致病基因［1-2，5-8］筛选集中在胰岛素作用通路、甾体激素合成、促性腺激素作用和调节、慢性炎性反应、易患基因、多态性等相关基因上，例如FBN(Fibrillin)3、POMC(proopiomelanocortin)、ACVR(activin receptor)2A、FEM(feminization)1B、SGTA(small glutamine-rich tetratricopeptide repeat-containing protein alpha)、胆固醇侧链裂解酶(cytochrome P450，CYP)11a基因、芳香化酶CYP19基因等。目前未发现单个基因导致PCOS，而多个染色体位点和PCOS的相关性可能与PCOS临床表现的异质性相关。目前我国已经建立了首批PCOS来源的人胚胎干细胞系，并定向分化为脂肪细胞，以期从干细胞水平探讨PCOS的发病机制和干预措施［14］。

2 环境因素

相关环境因素，如肥胖和碳水化合物的摄入、锻炼情况、青春期前紧张压力和(或)激素暴露情况等与PCOS发病相关。

2.1 出生前 目前有研究［15］报道 PCOS病变起始于胚胎期，由于PCOS是一组具有相同表征的疾病的综合。有研究人员提出［16］，在任何一阶段导致的高雄激素暴露都能导致PCOS典型症状的呈现，如胰岛素抵抗的产生以及排卵功能的障碍。研究发现，出生的低体质量儿及早期生长赶超，导致早期的胰岛素抵抗状态的发生，进而导致性早熟及青少年时期的高雄激素症状，最终导致成年时PCOS的发生。而21-羟化酶缺陷症导致的肾上腺增生患者以及先天性雄性化肾上腺肿瘤患者在胎儿时期会在宫内暴露于过量的雄激素，即使之后经过治疗，雄激素变为正常水平，成年后患者仍然会表现出一系列PCOS的典型症状，如功能性卵巢高雄激素以及黄体生成素(luteinizing hormone，LH)高分泌、排卵障碍以及卵巢多囊化表现，同时往往还伴有中心性肥胖和胰岛素抵抗状态［17-18］。Abbott等［19］通过动物实验发现，在胎儿时期暴露于高雄激素的恒河猴，在成年后会表现出典型的PCOS症状，如月经不规律、周期性无排卵、以及卵巢多囊化表现，同时其卵巢及肾上腺的雄激素产生也增多，也会有LH高分泌现象。由此看来，胎儿时期暴露于高雄激素后一系列内分泌及生殖改变可能最终导致了PCOS的产生。

2.2 出生后 通常认为出生后的环境因素，如饮食及生活方式对患者的PCOS发生有较大的影响。多项国内外针对PCOS的膳食调查显示，PCOS相比对照组在24 h饮食总能量和摄入三大营养物质的量均大于正常育龄妇女，而且PCOS患者的食物构成比例中脂类的构成比大于对照组，提示PCOS患者的饮食存在摄入能量过多及摄入食物营养结构不均衡的问题。这些研究表明［20］，饮食能量和结构在PCOS的发生、发展中发挥重要作用。而流行病学调查显示，大约30%的肥胖女性患有PCOS，正常体质量女性人群中只有5%的比例［21］。肥胖一般发生于PCOS发病前或发病早期，提示肥胖可能在PCOS的发病机制中发挥重要的作用［22］，也说明肥胖与PCOS的发病密切相关。有资料表明［2］，肥胖PCOS患者较非肥胖PCOS患者存在更严重的内分泌及代谢紊乱。而生活方式的改变，如加强运动锻炼、减肥、改善饮食结构等可以改善胰岛素抵抗状态及高雄激素血症，从而明显地减轻PCOS患者的相关症状、改善其代谢异常、规律排卵周期甚至能使患者成功妊娠［23-24］。近年来研究表明，环境内分泌干扰物也与PCOS的发生有关［25-26］。

3 PCOS的激素代谢因素

PCOS作为一种生殖内分泌疾病，常存在明显的糖脂代谢紊乱及胰岛素抵抗，且其表现复杂多样，其中突出的是糖、脂代谢的异常。其中糖代谢异常状态和脂代谢异常状态相互影响促进，最终造成了PCOS的糖耐量异常、高雄激素血症等。

3.1 高胰岛素促进卵巢局部雄激素的合成 PCOS患者中有高胰岛素血症及胰岛素抵抗状态的比率达50%～70%［27］，而近年来胰岛素抵抗状态更是被认为是PCOS发生、发展的核心。由胰岛素抵抗状态及其产生的高胰岛素血症，被认为可能促进并导致高雄激素血症，最后共同导致卵泡发育停滞及相关临床表现［28-29］。卵巢组织中胰岛素受体基因的广泛表达以及卵巢细胞体外实验中胰岛素对雄激素、雌激素、P4合成的影响也证明了卵巢是胰岛素作用的靶器官［29］。

体外实验证明，胰岛素有刺激卵巢合成甾体激素的作用［30］。PCOS患者卵巢在全身胰岛素抵抗状态下仍有对胰岛素的超敏感性，正常浓度的胰岛素就能刺激PCOS卵巢细胞合成更多的雄激素。且胰岛素和LH能够协同刺激卵泡膜细胞产生更多的雄激素［5，31］。LH通常通过对环磷酸腺苷依赖蛋白激酶A途径的调节来刺激卵泡膜细胞，胰岛素通过其同源的受体以通过增加卵泡膜细胞内的环磷酸腺苷来协同促进LH的作用，并且也能激活磷脂酰肌醇3激酶以及丝裂原活化蛋白激酶通路来刺激雄激素产生［29］。

胰岛素不仅可以通过卵巢局部作用导致高雄激素血症，更能通过抑制肝脏性激素结合球蛋白的产生来提高游离睾酮的作用，来导致高雄激素表征的产生，致使临床上有些雄激素水平不高的患者产生较明显的高雄激素表征，如多毛以及痤疮等［29，32］。胰岛素也能抑制肝脏和卵巢中胰岛素样生长因子(insulin-like growth factor，IGF)结合蛋白的生成，增加游离IGF-1，上调IGF-1受体的表达，增加IGF-1、IGF-2的促雄激素生成作用。

3.2 雄激素合成途径缺陷导致高雄激素水平的产生 P450c17a酶是雄激素合成途径中的限速酶，LH可以促进该酶活性的增高，因而在PCOS患者高LH的影响下，甾体激素的产生增多。Rosenfield［33］的研究表明，PCOS患者的卵泡膜细胞中有异常增高的P450c17a酶活性，从而导致无论LH刺激与否都会有过多的甾体激素生成。而肾上腺中P450c17a酶活性的增高则能导致过量雄激素前体脱氢表雄酮与游离脱氢表雄酮的产生，过多肾上腺来源的雄激素同过多卵巢局部来源的雄激素共同导致高雄激素血症。

3.3 其他激素 脂肪组织是人体中重要的旁分泌器官和内分泌激素来源，其分泌的脂联素、抵抗素、瘦素影响机体对胰岛素的敏感性，最终可能导致胰岛素抵抗参与PCOS的发生与发展。

脂联素作为一种胰岛素超敏化激素，可以促进骨骼肌细胞的脂肪酸氧化和糖吸收，明显加强胰岛素的糖原异生作用，抑制肝糖原生成，是机体的脂质代谢和血糖稳态调控网络中的重要调节因子。一般认为PCOS患者的脂联素水平低于对照组，但不同的研究对于此有不同的结论［34-36］。最近一项定量合成分析显示PCOS患者较低的脂联素水平与胰岛素抵抗有关联而与高水平总睾酮的无关。有研究表明，PCOS患者的血清脂联素水平与胰岛素抵抗密切相关，脂联素可调整糖、脂肪代谢，影响胰岛素的作用，可能是肥胖、胰岛素抵抗与生殖病理生理间建立联系的桥梁。

抵抗素是一种在胰岛素抵抗小鼠模型以及肥胖小鼠中显著升高的脂肪因子，而且使用胰岛素增敏剂后能够显著降低。但多数研究发现其在PCOS患者以及对照组之间的总量并没有差异，而PCOS患者脂肪细胞中抵抗素mRNA含量和血清游离抵抗素却较对照组升高［37］。瘦素是肥胖基因的产物，瘦素与胰岛素抵抗密切相关［5］。有研究者认为患者的瘦素浓度与体内脂肪含量及分布密切相关;PCOS患者可能同时存在瘦素抵抗和胰岛素抵抗［6］。也有研究者发现瘦素水平在体质量匹配的PCOS患者和对照者间没有差异，而另一些人则报道了PCOS患者体内的高循环瘦素水平［38］。

4 结语

PCOS目前被公认是内分泌、代谢异常性疾病，是具有高发性、异质性、终身性和难治性的一系列综合征，胰岛素抵抗和高雄激素血症是其主要病理改变。其病因复杂，涉及遗传、环境等诸多因素，也有学者认为是肝郁、脾虚、肾虚所致［4，39］。但多数学者［7］认为是遗传和环境的共同作用导致了疾病的发生，研究PCOS的病因及发病机制有助于早期采取干预措施，对阻止PCOS的发生和发展有重要意义。

［1］高贵花，曹云霞，易龙，等.胆固醇侧链裂解酶CYP11A1基因多态性与多囊卵巢综合征发病的相关性［J］.中华妇产科杂志，2010，45(3):191-196.

［2］万德花，范平，白怀，等.多囊卵巢综合征患者血浆中不同结合状态的血小板活化因子乙酰水解酶活性与胰岛素抵抗的关系［J］.中华妇产科杂志，2010，45(1):30-34.

［3］赵正云，沈冰珊，李小玲，等.多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗特征及相关因素研究［J］.中国全科医学，2011，14(24):2722-2723.

［4］朱佳绮，赵可宁.多囊卵巢综合征治疗研究［J］.长春中医药大学学报，2012，28(1):105-106.

［5］陈小玲，黄水莲.多囊卵巢综合征的研究进展［J］.中国误诊学杂志，2007，7(15):3459-3462.

［6］陈子江，李媛.多囊卵巢综合征与辅助生殖的热点问题讨论［J］.现代妇产科进展，2004，13(4):241-250.

［7］林芸，梁洁玲，刘彩霞，等.DNA甲基转移酶1、3a和3b在多囊卵巢综合征患者子宫内膜的表达［J］.实用医学杂志，2011，27(22):4070-4073.

［8］陶弢，刘伟，赵爱民，等.多囊卵巢综合征患者一级亲属代谢表型及心血管疾病风险的分析［J］.中华内分泌代谢杂志，2012，28(4):315-318.

［9］Kahsar-Miller MD，Nixon C，Boots LR，et al.Prevalence of polycystic ovary syndrome(PCOS)in first-degree relatives of patients with PCOS［J］.Fertil Steril，2001，75(1):53-58.

［10］Ferriman D，Purdie，AW.The inheritance of polycystic ovarian disease and a possible relationship to premature balding［J］.Clin.Endocrinol(Oxf)，1979，11(3):291-300.

［11］Vink JM，Sadrzadeh S，Lambalk CB，et al.Heritability of polycystic ovary syndrome in a Dutch twin-family study［J］.J Clin Endocrinol Metab，2006，91(6):2100-2104.

［12］Urbanek M，Woodroffe A，Ewens KG，et al.Candidate gene region for polycystic ovary syndrome on chromosome 19p13.2［J］.J Clin Endocrinol Metab，2005，90(12):6623-6629.

［13］Chen ZJ，Zhao H，He L，et al.Genome-wide association study identifies susceptibility loci for polycystic ovary syndrome on chromosome 2p16.3，2p21 and 9q33.3［J］.Nat Genet，2011，43(1):55-59.

［14］孙莹璞，王芳，孔慧娟，等.多囊卵巢综合征来源人胚胎干细胞系的建立及成脂分化［J］.郑州大学学报:医学版，2010，45(4):549-551.

［15］Goodarzi MO.Looking for polycystic ovary syndrome genes:rational and best strategy［J］.Semin Reprod Med，2008，26(1):5-13.

［16］Ibáñez L，Potau N，Francois I，et al.Precocious puparche，hyperinsulinism，and ovarian hyperandrogenism in girls:relation to reduced fetal growth［J］.J Clin Endocrinol Metab，1998，83(10):3558-3562.

［17］Hague WM，Adams J，Rodda C，et al.The prevalence of polycystic ovaries in patients with congenital adrenal hyperplasia and their close relatives［J］.Clin Endocrinol(Oxf)，1990，33(4):501-510.

［18］Barnes RB，Rosen fi eld RL，Ehrmann DA，et al.Ovarian hyperandrogenism as a result of congenital adrenal virilizing disorders:evidence for perinatal masculinization of neuroendocrine function in women［J］.J Clin Endocrinol Metab，1994，79(5):1328-1333.

［19］Abbott DH，Dumesic DA，Eisner JR，et al.Insights into the development of polycystic ovary syndrome(PCOS)from studies of prenatally androgenized female rhesus monkeys［J］.Trends Endocrinol Metab，1998，9(2):62-67.

［20］夏和霞.多囊卵巢综合征患病因素、饮食特点及其与糖代谢关系的研究［D］.上海:复旦大学，2009.

［21］Barr S，Hart K，Reeves S，et al.Habitual dietary intake，eating pattern and physical activity of women with polycystic ovary syndrome［J］.Eur J Clin Nutr，2011，65(10):1126-1132.

［22］孙晶，王勇，吴效科.肥胖与青少年多囊卵巢综合征［J］.国际妇产科学杂志，2009，36(5):343-347.

［23］迟贞旎，洪洁，等.多囊卵巢综合征的治疗方法［J］.上海交通大学学报:医学版，2008，28(3):331-335.

［24］Pan XR，Li GW，Hu YH，et al.Effects of diet and exercise in preventing NIDDM in people with impaired glucose tolerance.The Da Qing IGT and Diabetes Study［J］.Diabetes Care，1997，20(4):537-544.

［25］李婷婷，许良智，陈永亨，等.8种环境内分泌干扰物对多囊卵巢综合征胰岛素抵抗的影响［J］.南方医科大学学报，2011，31(10):1753-1777.

［26］黄卫娟，刘嘉茵，李丽娜，等.环境因素与多囊卵巢综合征发病的相关性分析［J］.中华妇产科杂志，2007，42(5):302-304.

［27］方芳，沈浣，郁卫东，等.ENPP1基因在人卵巢的定位表达及其与多囊卵巢综合征的关系［J］.解剖学报，2008，39(4):552-556.

［28］郑俊，滕香宇，刘伟.噻唑烷二酮类药物改善多囊卵巢综合征患者胰岛素抵抗的作用［J］.中国全科医学，2009，12(20):1920-1922.

［29］Poretsky L，Cataldo NA，Rosenwaks Z，et al.The insulin-related ovarian regulatory system in health and disease［J］.Endocr Rev，1999，20(4):535-582.

［30］胡敏，王勇，侯丽辉，等.多囊卵巢综合征卵泡膜细胞功能的研究［J］.生殖与避孕，2008，28(7):444-447.

［31］Willis D，Mason H，Gilling-Smith C，et al.Modulation by insulin of follicle-stimulating hormone and luteinizing hormone actions in human granulosa cells of normal and polycystic ovaries［J］.J Clin Endocrinol Metab，1996，81(1):302-309.

［32］Bremer AA，Miller WL.The serine phosphorylation hypothesis of polycystic ovary syndrome:a unifying mechanism for hyperandrogenemia and insulin resistance［J］.Fertil Steril，2008，89(5):1039-1048.

［33］Rosenfield RL.Ovarian and adrenal function in polycystic ovary syndrome［J］.Endocrinol Metab Clin North Am，1999，28(2):265-293.

［34］Glintborg D，Andersen M，Hagen C，et al.Evaluation of metabolic risk markers in polycystic ovary syndrome(PCOS).Adiponectin，ghrelin，leptin and body composition in hirsute PCOS patients and controls［J］.Eur J Endocrinol，2006，155(2):337-345.

［35］Barber TM，Hazell M，Christodoulides C，et al.Serum levels of retinol-binding protein 4 and adiponectin in women with polycystic ovary syndrome:associations with visceral fat but no evidence for fat mass-independent effects on pathogenesis in this condition［J］.J Clin Endocrinol Metab，2008，93(7):2859-2865.

［36］Toulis KA，Goulis DG，Farmakiotis D，et al.Adiponectin levels in women with polycystic ovary syndrome:a systematic review and a meta-analysis［J］.Hum Reprod Update，2009，15(3):297-307.

［37］Chu Y，Cui Q，Feng G，et al.The expression of resistin in adipose tissues of patients with polycystic ovary syndrome and insulin resistance［J］.J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci，2009，29(5):642-645.

［38］Sepilian VP，Crochet JR，Nagamani M.Serum soluble leptin receptor levels and free leptin index in women with polycystic ovary syndrome:relationship to insulin resistance and androgens［J］.Fertil Steril，2006，85(5):1441-1447.

［39］黎小斌，兰小玉，欧爱华，等.多囊卵巢综合征的中医证候分布及其规律探讨［J］.中国中西医结合杂志，2011，31(3):323-326.