血压变异性对靶器官损害的影响探讨

于佳岚(综述)，姜东炬(审校)

(大连市解放军第210医院干部一科，辽宁大连116000)

早在18世纪，人们就已经意识到血压不是恒定的，而是在一定范围内波动的。20世纪80年代随着动态血压监测(ambulatory blood pressure monitoring，ABPM)在临床中的广泛使用，人们对血压的研究不断深入，逐渐形成血压变异性(blood pressure variability，BPV)的概念。越来越多的研究表明，BPV分析可用于评价心脏自主神经的活动性、均衡性及其相关的病理状态。对于预防高血压靶器官损害进行24 h BPV分析就具有重要的临床意义。在第59届亚特兰大美国心脏病学会公布的盎格鲁斯堪的纳维亚心脏终点研究(Anglo Scandinavian cardiac outcome trial，ASCOT)血压变异的研究结果显示，BPV是独立于血压平均值之外的脑卒中和冠状动脉事件风险强预测因子。在2010年的欧洲高血压学会年会上各国专家提出BPV将成为高血压治疗的下一个重要目标［1］。因此，BPV的研究已成为临床医师关注的热点问题。

1 BPV概念及研究方法

BPV是指一定时间内血压波动的程度，是体内神经、内分泌动态调节综合平衡的结果。通常用特定时间段测量的血压读数的标准差、变异系数(标准差/平均值)或独立于均值的变异系数、两个相邻血压读数绝对差的平均值、精密度等来表示。它的分类尚未完全统一，根据变异时间长短分为为短时BPV，即数分钟(同次随诊血压变异)至数小时(24 h ABPM的血压变异);长时BPV，即数日间变异(家庭自测血压变异)和数周间变异(随诊间血压变异)。另外，BPV时间分类还涉及月间变异和季节间变异及年间变异［2］;根据血压变异发生的原因，又可分为生理变异、病理变异和使用药物所导致的变异［3］。

研究BPV分时域法、频域法。时域指标反映变异的幅度，时域指标可以通过ABPM监测来获取，通常以24 h单位时间(如0.5 h)血压(共48个血压值)平均值的标准差作为24 h长时变异指标;以单位时间(如0.5 h)内的血压的标准差的均值作为短时变异指标［4］。动脉内血压监测己经表明在24 h期间血压值能变化50～60 mm Hg［5］。频域指标反映变异的速度，用频谱分析估计血压变异信号的功率谱。频域指标需使用脉搏血压监测仪或者有创性检测。

2 生理机制及影响因素

在生理情况下，血压随着内外环境的变化而不断波动，BPV也平衡在一个正常而规律的范围内［6］，以保持器官有足够血流量，对适应机体活动和保护心血管结构与功能是有益的。

BPV的产生机制目前尚未阐明，研究提示［7］，BPV是外界刺激因素与心血管调节机制相互作用的结果。外界因素包括各种环境刺激、精神、行为因素(兴奋、恐惧、焦虑)、睡眠、呼吸作用、进食、运动等。这些外部因素经体内感受器感受后传输到中枢神经系统，整合后借助神经和体液等因素，导致体内胰岛素、血管紧张素Ⅱ、缓激肽、内皮素、一氧化氮等波动，自主神经兴奋性改变，出现血压波动。同时，正常人体压力反射防止血压波动范围过大，压力反射起源于中枢神经系统脑干区孤束核，感知方式为颈动脉窦和主动脉弓压力感受器传入冲动频率的变化。当外界因素变化后导致动脉血压下降，压力感受器所受刺激减小，传入冲动频率减少，对心迷走中枢兴奋作用和心血管交感中枢的抑制作用都减弱，使动脉血压上升，反之血压下降。压力反射生理意义在于缓冲血压的急剧波动。短时变异主要受压力反射调节。长时变异受自主神经对心血管中枢的影响，交感神经和迷走神经张力平衡是维持正常BPV的主要条件［8］。

健康正常人相对于安静休息松弛状态时，走路、讲话或工作时收缩压升高10～20 mm Hg，舒张压升高5～15 mm Hg。正常血压呈现昼高夜低的变化规律，夜间血压在正常情况下比白天下降15～20 mm Hg，即夜间血压较日间下降10%～20%，称之为杓型(dippers)血压。血压还会在较长时间里发生明显变化。比如，通常夏天天气炎热，因血管扩张、脱水等原因，血压会比较低;而在寒冷的冬天，则因动脉血管收缩等原因，血压会有所升高。通常血压变化不会太大，属生理性变异［3］。

3 病理基础

相对于正常生理血压变异，病理BPV可以增大，也可表现在正常生理变异下降甚至消失［3］。主要是动脉压力反射敏感性减退、自主神经、体液调节功能失调的综合作用结果。表现为昼夜血压规律改变(非杓型、反杓型、超杓型)、晨峰血压升高及阵发性高血压等。其机制包含以下几个方面。

3.1 压力反射敏感性减弱 随着年龄增长，压力发射敏感性减弱，短时变异增大。高血压时，血压稳定在较高水平，感受器或压力反射中枢水平的“重调”作用，使压力反射曲线向右上移位导致压力反射功能受损［9］，即使相同的外界刺激，血压升高的程度与速度间的差异也较明显，导致BPV增高。自主神经功能活动异常:交感神经及迷走神经共同调节血压波动，当交感神经活动性增高，BPV增大。

3.2 神经、体液调节异常及血管内皮功能受损 正常人白天血浆儿茶酚胺(去甲肾上腺素和肾上腺素水平、肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮水平均高于夜间血浆水平，且白天交感神经系统兴奋性增高。如神经-体液分泌异常，出现昼夜血压变化规律异常，导致血管内皮功能受损、内皮细胞损伤，内皮依赖性舒张作用减弱，抑制一氧化氮的产生，从而不能有效拮抗内皮素的缩血管和促平滑肌增殖的效应，使血管收缩、管腔狭窄，血管顺应性降低。交感神经系统激活后引起周围血管阻力迅速升高，出现短时血压变异增高，即可出现晨峰高血压及阵发性高血压，导致BPV 增大［10］。

3.3 盐敏感性 正常人生理情况下，钠的排泄在白天增多，夜间睡眠时减少，人类的血压对于盐摄入量急剧改变或利尿剂有很大改变的反应称为盐敏感性。研究发现，盐敏感个体存在钠离子的转运异常，肾排钠障碍，盐敏感患者的肾小球滤过率降低，而肾小管对钠的重吸收增加，当肾脏不能及时、有效地排泄过多摄入的钠盐时，血管内血液的容量会上升，即便是小幅度的上升，也会带来血压的变化。白天钠潴留使血压升高，夜间为维持钠平衡刺激尿钠排泄［11］。且血压一直以来被认为是夜间尿钠排泄的决定性因素［12］。所以，夜间血压升高，昼夜血压比值减小，杓型血压消失。而且，研究显示［13］在慢性盐负荷及补钾干预试验人群研究中观察到，盐敏感者短时BPV指标(标准差、变异系数)大于盐不敏感者。

4 BPV与靶器官损害

Parati等［14］报道，在血压水平相同的几组高血压患者中，BPV高者靶器官损伤严重。在高血压患者中，血压变异与靶器官损害(target organ damage，TOD)程度和心血管病死率呈正相关。不论血压水平如何，24 h血压变异的大小显著而独立地与TOD有关，BPV 越大，TOD 越显著［15］。Miao 等［16］用去窦弓神经的Wistar大鼠建立BPV高而血压正常的动物模型，并与原发性高血压大鼠相比较，高的BPV与高血压相比较，能够导致更严重的肾脏损害、大血管重构和左心室肥厚。研究证实，BPV增大与高血压靶器官损害发生率及其严重程度密切相关，尤其是清晨和夜间BPV大可显著增加TOD和心脑血管事件发生［17］。

我国学者苏定冯等［18］根据动物实验的研究提出了BPV致TOD的可能机制为以下几个方面:①BPV增高的直接损伤作用表现为组织灌注时高时低，造成内皮细胞的损伤;②体液调节系统被激活;③心肌细胞凋亡增加;④炎性反应。以下从心、脑、肾损伤几方面详细阐述。

4.1 心脏改变 左心室肥厚是高血压常见的心脏损害，同时又是心血管事件的独立危险因素，己有研究证明，在原发性高血压患者中，左心室肥厚与各种心脏事件的发生密切相关，是独立的心血管危险因素。左心室肥厚常用左心室质量指数(left ventrieular mass index，LVMI)作为其评价指标［19-20］。PAMELA研究中证明，在一般人群中LVMI和BPV之间有确定的独立相关性［21］。有研究发现，LVMI的增加与增大的BPV呈正相关。且研究显示，降低血液透析的高血压患者的 BPV可以减少左心室质量［22］。在24 h平均血压值相似的高血压患者中，BPV较大者有较高的靶器官损害的综合评分，而且在随访中LVMI也显著增加［23］。

BPV异常导致左心室肥厚可能发生机制有以下几个方面:①BPV升高造成对组织的灌注时高时低，可直接损伤血管内皮，同时激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，上调血管紧张素转换酶、血管紧张素原mRNA和血管紧张素受体的表达量。血管紧张素Ⅱ能通过促进心肌细胞蛋白合成、心肌成纤维细胞中DNA合成及细胞凋亡等多种机制导致心室重构［24］。②夜间副交感神经活性显著降低，血浆儿茶酚胺水平升高，自主神经功能失调，使夜间血压下降幅度减小，导致夜间血压持续升高，使心血管系统长时间处于过重负荷情况下，容易导致和加重左心室肥厚的发生、发展［25］。

清晨BPV增大即出现为晨峰血压，它与心源性猝死、急性心肌梗死、脑卒中在清晨的高发生率有密切关系［26］。清晨交感神经系统即刻激活引起周围血管阻力迅速升高，导致血流动力学的改变，增加血管壁的剪切力，加剧血管内皮功能的损害，促使血管收缩和痉挛，触发不稳定的粥样斑块破裂;同时清晨血液黏滞度最高，常存在高凝状态和低纤溶状态，易引起血栓形成。ASCOT-BPLA研究结果显示，BPV是冠状动脉事件的重要预测因素［27］。

4.2 脑血管损伤 BPV异常，在血管壁上形成异常的环形张力和纵向切应力损伤血管，持续较长时间时会导致血管内皮功能紊乱与结构损伤，导致血管内膜中层厚度(intima-media thickness，IMT)增加与动脉硬化和(或)动脉粥样硬化斑块形成。血管壁IMT增加与粥样硬化斑块目前已被公认为预测心脑血管疾病(如急性心肌梗死、缺血性脑卒中)的一项强有力的独立的预后指标及危险标志［28］。Mancia等［29］入选1663例高血压患者，发现颈总动脉IMT不仅与24 h、白天及夜间平均SBP呈正相关，还与24 h SBP的变异性相关，这是首次通过大样本临床试验证明高血压患者BPV与血管结构改变具有相关性。研究中也分析得出，与平均动脉压相比，较高的BPV与颈动脉IMT的增加更显著相关。Sander等［30］在有神经功能失调的住院患者中发现，白天的收缩压变异性和颈动脉壁的厚度有较强的独立相关性。而且收缩压的变异是颈动脉IMT进展的最好预测指标。英国短暂性脑缺血发作阿司匹林研究、欧洲脑卒中预防研究、荷兰短暂性脑缺血发作等研究均显示，收缩压变异性越大，脑卒中风险越高。这种脑卒中风险的增高，可以在血压数值接近的情况下仍相差高达 12 倍［27］。

4.3 肾功能损害 BPV增大，肾血管内皮承受着较高的压力和切力，超越了肾脏血管的自身调节机制，导致内皮细胞损伤，损伤的血管内皮会释放细胞因子，并导致肾脏肾素-血管紧张素-醛固酮系统的激活及氧化应激反应。这些因素共同作用可导致肾脏受损、基质纤维增生及组织硬化。肾脏血流量减少、肾小球滤过率下降、肾小管功能减退、浓缩功能减退。尿微量白蛋白＞300 mg/d提示肾功能受损。有研究认为，BPV独立于血压水平而与尿蛋白的分泌呈正相关［31］。2006 年 Davidson 等［32］研究证实了日间BPV的损害与肾小球滤过率下降的相关性。Manios等［33］对803例未治疗的高血压患者行24 h动态血压监测并采集患者基本资料，对数据进行多元Logistic回归分析，经校正基本资料特征以及动态血压参数后，证实24 h收缩压变异率与肾功能损害独立相关。对于24 h血压昼夜变化规律研究显示［34］，“非杓型”组尿蛋白排泄率明显高于“杓型”组。其原因考虑为“非杓型”高血压患者由于血管系统较长时间处于高负荷状态，更容易造成内皮功能的损害，导致尿微量白蛋白分泌增加。

综上所述，BPV与靶器官损害关系密切，两者相辅相成。血压良好的控制，不仅要控制血压至正常水平，还要关注血压是否平稳，控制晨峰血压及夜间血压下降不足等，通过血压变异数值，预测患者靶器官损害程度及指导治疗，改善预后，有效预防心脑血管疾病的发生。

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