胎儿镜下激光凝固胎盘血管吻合支治疗双胎输血综合征的研究进展

陶月琴 刘华平

双胎输血综合征(twin－twin transfusion syndrome，TTTS)是单绒毛膜双胎妊娠中常见且严重的并发症，1941年由Herlitz首先发现并提出。其发病机制与胎盘血管吻合有关，在单绒毛膜双胎妊娠中的发生率约为10%～15%，在双胎中发生率约为5%。孕期未采取任何治疗措施的TTTS围生产病死率高达80%～100%。目前应用较多的治疗方法是羊膜腔穿刺羊水减量法(amnioreduction，AD)和胎儿镜下激光凝固胎盘吻合血管法(laser photocoagulation of placental anastomoses，FLOC)。近年来国内外学者对FLOC做出了广泛的研究，均提示后者在延长孕周提高存活率及减少神经系统后遗症等方面明显优于前者，是目前治疗TTTS的最优方法。

一、FLOC治疗TTTS的原理

FLOC是一种针对TTTS病因的治疗方法，其利用激光消融法阻断胎盘的吻合血管以纠正双胎间异常的血液流动，FLOC分非选择性及选择性两种。Feldstein等［1］认为应该进行高度选择性凝固的方法，即只凝固那些导致TTTS动脉－静脉(A－V)吻合，但目前这只是一种理论的概念，存在残留个别血管吻合导致存活儿仍有循环血容量不足甚至与先前TTTS反向输血的风险。但目前任何TTTS治疗时，凝固所有穿过双胎羊膜中隔血管的术式已不再实施。

二、FLOC的Quintero分期

Quintero等［2］于1999年根据TTTS的严重程度，将其分为5期:Ⅰ期:供血儿膀胱可见;Ⅱ期:供血儿未见充满尿液的膀胱;Ⅲ期:多普勒血流异常，出现脐动脉舒张末期血流消失或反向，动脉导管血流反向，脐静脉出现波动性血流;Ⅳ期:胎儿水肿;Ⅴ期:1胎或2胎死亡。但越来越多的研究表明此分期并不能用于FLOC治疗后的疗效评估以及真实的反映TTTS的演变过程和严重程度。Rossi等［3］的一篇使用META分析的系统综述表明经FLOC治疗后妊娠存活胎儿数(NAP)在早期(Ⅰ+Ⅱ期:0存活15%，1个存活21%，2个存活63%)和晚期(Ⅲ+Ⅳ期:0存活18%，1个存活30%，2个存活52%;P＞0．05)是相似的。Muratore等［4］研究结果与上述结果相近，Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ期存活率没有明显差异(75% ～80%)，而Ⅲ期存活率仅为55%。故现阶段迫切需要一个不仅可以真实描述疾病严重程度及演变过程且可评估TTTS宫内治疗后疗效的新分期系统。

三、FLOC治疗TTTS的适应证的进展与禁忌证

FLOC属于侵入性治疗，需要较高的技术和经验支持。临床上一般根据孕周、疾病分期及血管吻合情况等来选择FLOC。目前国外学者对孕26周前的TTTS行FLOC治疗已达成共识，但对于26周后的TTTS患者选择何种方案仍未明确。Middkldorp等［5］的研究表明对孕周＞26周的TTTS患者行FLOC治疗能降低其围生期患病率，但也有报道在孕26周后出现TTTS经羊水穿刺适当延长孕龄效果好，存活机会大，故对于孕26周后的TTTS患者应酌情选择治疗方案。Senat等［6］认为无论分级高低，FLOC后胎儿均有较佳的存活率和远期预后，分级不应该成为FLOC的限制因素。Chmait等［7］对连续的 682例TTTSQuintero分期后的患者FLOC治疗后结局进行研究，结果至少一个胎儿围生期存活率并没有因为分期不同而不同(Ⅰ期92%;Ⅱ期93%;Ⅲ期88%;Ⅳ期92%;P=0．30)。而双胎均存活因分期不同而不同，(Ⅰ期79%;Ⅱ期76%;Ⅲ期59%;Ⅳ期68%;p＜0．01)，主要原因是Ⅲ期妊娠的供血儿存活率低 (p＜0．01)，可以得出 FLOC治疗结果与提高供血儿存活率有关，并不依赖于分期(OR 1．67;95%CI 1．16～2．40;p＜0．01)。因为并没有观察到临床差异，故FLOC适合于治疗各期的TTTS。尤其是Ⅲ、Ⅳ期，因为Ⅲ期及以上者采取保守治疗几乎无效。

随着可屈式胎儿镜的发明以及FLOC技术的日趋成熟，前置胎盘及短宫颈的TTTS患者也获得了FLOC治疗的机会。Quintero等［8］分别对 143(53.6%)例前置胎盘的TTTS患者使用一种新的套管辅助的选择性激光吻合血管凝固术(TA－SLPCV)治疗，对124例(46．4%)胎盘位置正常的TTTS患者使用常规 FLOC治疗，结果两组围生期存活率(88.1%vs 91．9%，P=0．3)、残留吻合血管(4．3%vs 2．7%，P=0．6)以及3周内胎膜早破发生率(7.7%vs 4．0%，P=0．2)与胎盘位置关系没有明显关系。差异仅在于两组操作时间的不同(平均时间46min vs 36min，P ＜0．05)。此项研究表明这种新的套管辅助设备使有前置胎盘的TTTS患者同样有FLOC治疗的机会。Peralta等［9］回顾性观察研究了2007～2009年在UNICAMP接受FLOC治疗的30例TTTS患者，因宫颈长度原因FLOC后分娩或流产的有7 例(7/30，23．3%)，其中 5 例(5/7，71．4%)宫颈长度小于15mm。研究表明宫颈长度影响了FLOC后分娩或流产的发生率(P=0．008)。但随着宫颈环扎术的运用给宫颈短的TTTS患者证也提供了FLOC的机会。

禁忌证主要包括适应证不明确者，有先兆流产、稽留流产或先兆早产者、有遗传学异常者、宫内有感染者、胎膜早破者、已行羊膜中隔穿孔术者等。

四、FLOC前检查及手术方法

术前需要进行详细的超声检查，包括形态学检查、胎儿多普勒、超声心动图、胎盘位置、宫颈管长度及形状、脐带位置及脐血流等。需要准备的设备有质量好的光源，可录像照相机，依据相关目的设计的胎儿镜和能源设备(选择型号主要由个人因素，经济因素及手术室设备的兼容性等决定)。手术通常在局部麻醉、硬膜外麻醉或全身麻醉下进行，在超声引导下，胎儿镜进入羊水过多的受血儿羊膜腔，在胎儿镜显像下找到胎盘血管交通支，通过胎儿镜上的激光纤维用适当的功率(每个中心可能不同)凝固这些血管，术末行羊水减量术。

FLOC分非选择性FLOC及选择性FLOC。目前国外大多数的文献都报道指出选择性FLOC治疗效果均明显优于非选择性FLOC。Chmait等［10］对选择性FLOC及非选择性FLOC的治疗结果进行了比较，结果显示经选择性FLOC治疗的TTTS患者有更高的双胎及供血儿存活率。但选择性FLOC对技术及经验的要求更高。由于目前的胎儿显像效果较差，在诊治过程中只有近5%可接近最佳视野，故FLOC术中一些小的交通血管很容易遗漏。最近Ishiyama等［11］研制了一种新的荧光内镜，可以清楚的显示直径非常小的血管(2mm)，并且对胎盘血管的显影也被证明是有意义的，这项技术有望将来用于FLOC中，提高TTTS手术成功率。

五、FLOC围手术期并发症

1．出血:术中如果损伤胎盘会引起大量出血，针尖划破胎盘胎儿面的血管也可引起较大的出血，导致羊水血染，妨碍观察。Andrade等［12］对FLOC治疗的35例16～26孕周的TTTS患者的研究结果表明，出血是FLOC最常见的并发症(12/35，34%)，其中的5例因严重的出血导致了迟发的胎膜早破和双胎的死亡。随着FLOC经验的增长，并发出血的风险可望减少，同时，高新生儿存活率与良好的新生儿护理密切相关。

2．早产胎膜早破:医源性早产胎膜早破是FLOC后常见并发症。胎膜早破可以引起一系列问题，如早产、羊水渗漏、胎膜炎甚至胎儿死亡等。修补胎膜是目前临床的研究方向。Papanna等［13］回顾性调查了2006年10月～2008年11月在TCFC接受FLOC治疗后使用可吸收明胶海绵封闭胎儿镜通道的TTTS患者术后胎膜早破(PPROM)的发生率(34%)，结果表明该发生率与已经报道的未行羊膜封闭的FLOC后的PPROM发生率相似。应该行进一步的随机对照试验评估绒毛膜羊膜填封闭术的效果。

3．FOLC后早期不慎的羊膜隔间隔瘘:FOLC后的羊膜隔间隔瘘不同于治疗性羊膜造口的概念，其为FLOC后的严重并发症。Martinez等［14］对连续的414例经FLOC治疗的TTTS患者术后1周内羊膜间隔瘘的发生情况进行研究，结果表明其中30例(7．2%)术后发生间隔瘘，而妊娠合并羊膜隔间隔瘘很大程度上增加了围生期的不利结局及羊膜带综合征(PABS)的发生。

4．坏疽性损伤:FLOC后供血儿发生严重的坏疽性损伤是一种TTTS罕见的并发症。Ballard等［15］报道了1例20岁严重 TTTS(QuinteroⅢ)的孕妇经FLOC治疗后并发供血儿坏疽性损伤的病例。表明FLOC可能与供血儿严重坏疽性损伤有关。

5．残留血管吻合:FLOC后残留的吻合血管(RVC)对妊娠结局有不利的影响，如可导致TTTS复发，导致双胎贫血－红细胞增多症系列反应(TAPS)。Chmait等［16］研究表明选择性FLOC后双胎均存活的TTTS患者RVC发病率小于5%，5例RVC的病例中1例发生了(TAPS)，而无RVC病例中无TAPS的发生(P=0．005)。

6．胎儿宫内死亡:孕期行任何治疗措施的TTTS围生病死率高达80% ～100%，Muratore等［4］报道了连续的163例TTTS患者行FLOC后，至少1胎存活率在75%～80%，双胎均存活者为63%。与目前大部分所报道的结果相似。并发现FLOC后胎儿的死亡10%发生在FLOC术后48h内，90%发生在术后1个月内，受血儿比供血儿高10%的生存优势。Kontopoulos等［17］研究表明加快的大脑中动脉最大收缩速度(MCA－PSV)是24h内胎儿宫内死亡(IUFD)的危险因素。

7．母源性并发症:最常见的母源性并发症是先兆子痫、羊水渗漏、流产及胎盘早剥等。Korpraphong等［18］对25例TTTS患者的研究表明最常见的孕产妇发病率是先兆子痫(6/25，24%)。Peralta等［19］对34例FLOC治疗的TTTS患者研究结果显示2例(2/34，5.9%)发生羊水渗漏入腹腔，7 例(7/34，20．6%)术后发生流产。另外因硫酸镁及β类交感神经药联合应用，大量静脉输液，特别是子宫肌层及胎膜破损以后，可以激发血管内血管活性因子释放，造成孕妇肺毛细血管通透性增加，导致孕妇肺水肿。

六、FLOC治疗TTTS的预后

近年来国外很多学者的研究结果均显示相对于其他治疗方式，FLOC治疗的TTTS显著提高了至少1个胎儿的围生期存活率并且降低了远期神经系统损伤的发病率。Sago等［20］回顾性对列研究了连续的181例＜26孕周的TTTS患者，结果出生后28天和6个月时至少1个婴儿存活率分别是 91．2%和90.1%，6个月月龄时主要的神经系统并发症发病率是4．7%。与死亡显著有关的术前危险因素有:作为供血儿(OR=3．01，95%CI=1．24 ～ 7．31，P=0.015)、供血儿脐动脉舒张末期(EDV－UA)的反流(OR=11．78，95%CI:3．05 ～45．55，P ＜0．001)和缺失(OR=3．95，95%CI:1．66 ～9．43，P=0．002)以及受血儿静脉导管的血流逆转(OR=2．35，95%CI:1.04 ～5．29，P=0．040)。Salomon 等［21］对 120 例TTTS存活儿从6个月随访到6岁，结果显示FLOC治疗的存活儿有较高的 ASQ评分(P=0.4)。Lopriore等［22］研究表明经FLOC治疗的TTTS存活儿的神经系统发育损害与较大的手术孕周(OR=1．30，95%CI:1．00 ～1．69，P=0．05)、较高的 Quintero 分期(每高一分期 OR=3．55，95%CI:1．07 ～11．82，P=0．04)、较小的分娩孕周(每周 OR=1．39，95%CI:1．06 ～1．81，P=0．01)，以及较低的出生体重(每下降100g OR=1．18，95%CI:1．05 ～ 1．32，P ＜ 0.01)等有关。在多变量分析中，较小的分娩孕周是神经系统发育损害的惟一的独立危险因素(每周OR=1.33，95%CI:1．05 ～1．67，P=0．02)。FLOC 在诊断和治疗上显著降低了胎儿病死率和长期的神经系统损害的发生。

越来越多的学者对FLOC后胎儿的预后评估进行研究。Hanaoka等［23］对76例行FLOC的双胎输血综合征患者进行研究，其中成功的72例术前血HCG水平高于100000U/ml，且与Quintero分期无关，术后血HCG水平逐渐降到100000U/ml以下，并且在术后2周降到一半。故得出TTTS与母血中高的HCG水平有关，成功的FLOC后血HCG水平将会下降，母血HCG值可作为TTTS患者FLOC后预后的良好指标。

不同于以上，有学者对TTTS宫内治疗后胎儿心血管的改变进行了研究，并得出观察FLOC后胎儿心血管改变可为准确诊断和评估TTTS病情提供客观直接的依据，并可用于宫内治疗的预后评价。如Van Mieghem等分析比较了39例TTTS患者FLOC治疗前后的心血管功能变化，发现术后48h内，受血儿右心室心肌做功指数(MPI)明显下降，三尖瓣反流明显减少，术后4周，受血儿MPI恢复至正常水平;Ishii等应用频谱多普勒计算比较了41例TTTS双胎的脐静脉血流量，发现受血儿(111．2ml/min)明显高于供血儿(44．8ml/min)。在FLOC后24h，受血儿血流量下降至93．1ml/min。但此结论将来是否能代替旧的分期系统，仍需临床上大量的研究去验证。

近年来随着促排卵药物及辅助生殖技术的发展，多胎妊娠的发生率明显升高，TTTS的发生率也相应增加。因单绒毛膜双胎妊娠在早期即有较高发生TTTS的风险，因此早期诊断单绒毛膜双胎妊娠可为孕妇提供恰当的咨询和制定随访计划，同时对早期预测及早期治疗TTTS有非常重要的意义。最近2项前瞻性研究表明在孕14周前诊断绒毛膜性对诊断单绒双胎妊娠是非常准确的(敏感性100%，特异性99%)，一些国外学者建议，对确诊的单绒双胎妊娠应每2周进行1次超声扫描。同时胎儿颈部皮肤透明层厚度(NT)，孕15～17周双胎间胎膜皱褶，动脉－动脉吻合及脐带穿刺均可能成为早期妊娠的预测方法。

目前由于我国社会经济、文化与技术的局限，关于TTTS诊断与治疗的报道远少于国外。但由于我国是人口大国，发生TTTS患者人数理论上远较其他国家多，故在我国进行TTTS知识的普及对于早期发现、早期治疗TTTS患者有重要意义，同时也对我胎儿宫内外科治疗的发展提出了更高的要求。

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