人类免疫缺陷病毒和丙型肝炎病毒合并感染对疾病进程的相互影响

孙洪清 黄 琴 蔡卫平 胡芸文

目前全世界约有3400万人类免疫缺陷病毒/获得性免疫缺陷综合征(HIV/AIDS)感染者，2亿丙型肝炎病毒(HCV)感染者。由于相同的传播途径，HIV/HCV合并感染的比例极高。Vallet等［1］报道在HIV感染者中约 30%合并感染 HCV，Operskalski等［2］报道全球有1．3亿慢性丙型肝炎，约有5百万合并感染HIV。马建新等研究中报道HIV感染者中HIV/HCV的合并感染率为45．3%。刘静的研究显示在369例HIV感染者中抗HCV-IgG阳性率达62．6%。杜晓菲研究中 HIV/HCV合并感染率为60．8%。

HIV/HCV合并感染对疾病的进程是否相互影响存在矛盾结果，争议颇多。有些学者认为两种病毒相互作用加速了疾病进程，严重危害了人类健康。虽然高效抗反转录病毒治疗(HAART)显著降低了艾滋病患者的病死率和机会性感染，延长了艾滋病患者生存期，然而HCV、乙型肝炎病毒(HBV)合并感染的患者逐渐增加，并由此引起的慢性肝脏疾病成为艾滋病患者死亡的主要原因。Operskalski等［2］报道因为合并感染所引起肝脏、肾脏、心脏等方面的问题所以对抗HIV和抗HCV的治疗方案必须要重新考虑新的策略。有些学者则认为HIV/HCV合并感染对疾病的进程没有影响。

一、HIV/HCV合并感染对自然病程的影响

1．对 HIV自然病程的影响:目前仍有争论，Zhang等［3］的研究显示没有影响HIV疾病的进程。Staple在HAART前进行的一项研究中，没有发现HCV的感染可以加快由HIV感染发展到艾滋病或CD4+T淋巴细胞＜100cells/μl的进程。但也有不同的研究结果。Ceccarelli等［4］报道HIV/HCV合并感染可以加速HIV的病程。此外，在对HIV/HCV合并感染的血友病男性患者的研究中，Sabin等学者发现，在HCV基因1型感染者中，从HIV感染发展到艾滋病的进程加快。

2．对HCV自然病程的影响:多数研究都显示可以加速HCV疾病的进程。合并感染HIV的丙型肝炎患者较HCV单纯感染者发展为肝纤维化、肝硬化的进程明显增快，发生肝癌的年龄更早。Vallet报道HIV/HCV合并感染会加重HCV疾病。Moreno等［5］报道合并感染会引起严重的肝病和机会性感染。HIV感染妨碍HCV急性感染者体内HCV RNA的清除，导致发展为慢性感染的危险性增加;合并有HIV感染的慢性丙型肝炎发展为肝硬化的概率增加，发展为肝硬化的时间缩短，并且增加肝炎并发症的发生。在HIV/HCV合并感染者中，广泛肝纤维化的流行程度和纤维化的进展速度都明显高于单纯HCV感染者。在合并感染者中，酗酒、低CD4+T淋巴细胞计数及高龄感染HCV是肝纤维化过程的独立危险因素。Cameron报道，一些反转录酶抑制剂能引起严重的肝功能损害，这种损害多见于那些治疗前即有肝功能异常者，尤其是HIV合并HCV或HBV感染者。

二、HIV/HCV合并感染抗病毒治疗对HIV疾病进程的影响

1．对 CD4+T淋巴细胞的影响:Benhamou对HIV/HCV合并感染的患者接受HAART后进行前瞻性研究发现，合并HCV感染可使T细胞反应迟钝。HCV血清阳性的患者在接受HAART后，CD4+T淋巴细胞计数增加很少，且与HCV阴性者相比其增加幅度更易小于50cells/μl，肝损伤发生率显著增高，表明HCV合并感染已成为影响HAART有效性的关键因素之一。Kovacs等［6］报道HIV/HCV合并感染的妇女可以加快HIV疾病的进程，显示早期治疗HIV和HCV的重要性。但也有不同的研究结果。在HIV/HCV合并感染的患者中其生存率、新发机会感染率或CD4+T淋巴细胞下降至＜200cells/μl的发生率并无显著差异。Tuyama等［7］报道因为肝星状细胞在加速肝脏纤维化进程中有重要的作用，所以对HIV/HCV合并感染患者早期HAART需要进一步探讨。

2．对 HIV RNA 的影响、Ceccarelli等［4］报道HIV/HCV合并感染可以增加HIV RNA的水平。同样Reiche等［8］的研究显示HIV/HCV合并感染也增加HIV RNA的水平。

三、HIV/HCV合并感染抗病毒治疗对HCV疾病进程的影响

Li等［9］研究显示合并感染比单纯感染会加速肝脏纤维化进程，特别在CD4+T淋巴细胞＜400cells/μl的患者，肝脏的硬度 ＞ 9．5kPa。Vallet的研究表明，HIV感染可以增加合并感染者体内HCV RNA，加速肝脏纤维化进程，降低急性感染期HCV RNA自然清除率，进而加快HCV感染自然进程。Mehta报道HIV/HCV合并感染者则不太可能清除HCV，急性感染期自然清除率仅为5% ～10% 。Soriano发现在合并感染者中发生肝硬化的危险增加，肝脏纤维化的进程明显加速，快者可从最初感染HCV起6～10年即发展至肝硬化，而最快者为2年。在HAART前，HIV感染者多由于感染及肿瘤等原因死亡。HAART后，HIV感染者中HCV相关的肝硬化和肝功能衰竭的发生率和病死率相对升高。Marine研究发现HIV/HCV合并感染的患者中，丙型肝炎相关的终末期肝病患者较处于相同肝病阶段的单纯HCV感染者的生存期短。终末期肝病已经成为HIV和HCV合并感染者住院率和病死率的重要原因。Singa等［10］报道合并感染的患者5年生存率比HCV单纯感染的低，(33%vs 72%，P=0．070)，为了要提高有效性和生存率我们必须要重新考虑策略。Jang等［11］研究发现HIV/HCV合并感染DR4和DR5增加，是导致加速HCV疾病进程的原因之一。但也有学者认为并不加速丙型肝炎的病程。

1．对HCV RNA的影响:Daar的研究显示HCV RNA的水平直接与艾滋病的病程及艾滋病相关的死亡有关。Piasecki报道HCV RNA是HCV感染和病毒复制的直接指标，其急性感染期自然清除率为15%～45%。Mehta发现HIV/HCV合并感染者则不太可能清除HCV，其早期自然清除率仅为5% ～10% 。Blackard等［12］同样报道HIV/HCV合并感染增加HCV RNA的水平。Torriani观察到HCV的半衰期在合并感染者中更长，说明合并感染者对HCV的清除更加缓慢。HIV/HCV合并感染者一般比HCV单纯感染者具有更高的血清和肝脏中HCV RNA水平，而这一水平在低CD4+T淋巴细胞计数的患者中更为明显。Thomas报道HIV感染后可能引起HCV病毒复制活跃，HCV RNA水平显著升高，但 HCV RNA和丙型肝炎的病程进展和疾病预后没有显著的关系。

2．对肝脏病理的影响:Sterling等［13］的研究显示HIV/HCV合并感染和HCV单纯感染的患者在肝纤维化的病理上没有区别，在临床和实验室参数上也没有预测进程。吉英杰报道HCV单纯感染者50例，HIV/HCV合并感染者18例，对两组肝脏组织病理进行比较。结果两组在炎症活动度(G)和纤维化程度(S)上均无明显差异(P＞0．05)。但是HIV/HCV合并感染组较HCV单纯感染组汇管区淋巴细胞明显减少(p＜0．001)，小叶内库普弗细胞增生较活跃(p＜0．001)，有明显统计学意义。在汇管区胆管损伤和炎细胞浸润程度，小叶内炎症浸润程度及范围，有无纤维化和纤维化程度，有无脂肪变性和脂肪变性的程度及类型等多方面的比较中两组标本均无明显差异(P＞0．05)。结果发现HIV对HCV感染者肝组织的炎症活动度(G)和纤维化程度(S)都没有显著影响，即感染HIV并没有明显影响HCV的肝脏组织学进程。BierhoffE等对68例肝组织活检标本和71例尸检肝脏标本发现:HIV/HCV合并感染者较HIV和HCV单纯感染者的胆管炎发生率更高(p＜0．05)，中央小叶的纤维化更加明显，胆汁淤积成为合并感染者肝组织学的主要特征。在尸检中，26例合并感染者有12例进展至肝硬化，而45例单纯HIV感染者中未发现肝硬化，说明HIV通过促进HCV相关的肝纤维化形成，加速了慢性丙型肝炎的进程。Puoti认为，HIV引起的免疫抑制加速了慢性丙型肝炎的进展，在低CD4+T淋巴细胞计数的患者中更易出现肝脏坏死性炎症和肝脏纤维化。Graham等在一项关于HIV/HCV合并感染人群抗原特异性免疫反应与肝组织病理变化的研究中发现，HCV抗原特异性IFNγ分泌反应强度与肝脏炎症及肝纤维化程度有关。对NS3区抗原肽有较高的IFNγ分泌反应的患者，其肝纤维化程度较轻。由于合并感染者针对HCV的特异性CTL细胞免疫功能差，使HCV不易被清除，导致肝纤维化进展。Macías等［14］报道有效的 HAART和抗 HCV 治疗能够减少小叶内炎症浸润和肝纤维化形成。Grünhage等［15］报道合并感染患者有效的 HAART 和HCV单纯感染患者肝纤维化进程的速度是不同的。

3．对肝纤维化的影响:Soriano发现在合并感染者中发生肝硬化的危险增加，肝脏纤维化的进程明显加速，快者可从最初感染HCV起6～10年即发展至肝硬化，而最快者为2年。Al-Mohri等［16］报道合并感染HIV的丙型肝炎患者较HCV单纯感染者发展为肝纤维化、肝硬化的进程明显增快，发生肝癌的年龄更早。而且，HIV感染加速丙型肝炎肝硬化失代偿直至死亡的进程。Li等［10］报道在CD4+T淋巴细胞低水平的患者中肝纤维化的进程更快。Lutz等［17］报道合并感染的患者用HAART后，可以减慢肝纤维化的进程。De和Ingiliz等［18］报道抗HCV治疗能够停止肝纤维化的进程，但是对治疗没有反应的患者，会加速肝纤维化的进程。Grünhage等［15］报道 HIV/HCV合并感染患者HAART后与HCV单纯感染患者肝纤维化进程一样。Barreirobd等［19］报道HIV/HCV合并感染患者的IL28B升高导致加快肝脏纤维化。García研究显示，mtDNA haplogroup在丙型肝炎病毒感染肝纤维形成可能发挥着重要作用。

4．对肝脏生化指标的影响:Quan的研究显示HIV/HCV合并感染和单纯感染患者的肝功能损害均较轻，二组转氨酶亦无显著性差异(P=0．351)。王亚男报道HIV/HCV合并感染组的ALT异常者占64%，明显高于HIV单纯感染组(p＜0．01)，γ-GT也高于HIV感染组。沈芳报道HIV/HCV合并感染者ALT、AST、谷氨酰转肽酶、甘胆酸均显著高于HIV单纯感染者(p＜0．001)。王江蓉的研究发现，在血友病合并HIV/HCV感染的患者中，CD4+T淋巴细胞计数＜200cells/μl的患者肝功能异常发生率高，与＞200cells/μl的患者比较差异有统计学意义。Inglot M报道，在HIV/HCV合并感染患者中高CD4+T淋巴细胞水平和HCV 3基因型进行HAART的患者肝纤维化的进展是慢的。Tien报道HIV/HCV合并感染患者的内脏脂肪组织比皮下脂肪组织增加明显，是ALT升高的独立影响因素。Kelleher研究显示，血清中的ALT、HA、白蛋白水平可以预测肝纤维化的程度。

四、展 望

尽管目前对HIV/HCV合并感染对疾病的进程是否有影响仍在争论中，有众多尚待解决的问题。但是初步证据显示HIV/HCV合并感染可以加快HIV和HCV的自然病程。同样HAART后也可以加快HIV和HCV的疾病进程，但是对HCV比HIV疾病进程的影响要快些。相信随着全世界的科学家们对HIV和HCV的深入研究，不久的将来一定会清楚HIV/HCV合并感染对疾病进程相互影响的致病机制，尤其是在临床免疫学和病毒学等方面的深入研究，会发现可以预测疾病进程的指标，以及掌握有效阻断疾病进程的科学方法，更好的造福于HIV/HCV合并感染的患者。

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