常规及加量剂量的索拉非尼治疗转移性肾癌17例疗效观察

福建省立医院临床医学院 福建省立医院肿瘤内科

郑建萍 刘振华 陈 峥 张桂枫 陈静波 李德育 崔同建

肾癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，20世纪80年代后肾癌发病率呈直线上升趋势，占泌尿男生殖系肿瘤的28.7％[1]。临床上，20.0％～30.0％肾细胞癌患者在就诊时发现多器官转移，由于肾癌具有多耐药性（multidrug resis- tance，MDR）所以化学药物治疗晚期肾癌疗效很差，对放疗也不敏感。2005年以来，以索拉非尼为代表的小分子靶向药物使mRCC的治疗出现了革命性的变化。本文回顾性总结我科（福建省立医院肿瘤内科）从2007年3月～2011年11月应用索拉菲尼治疗治疗的17例转移性肾癌患者，旨在观察常规剂量多吉美治疗转移性肾癌的疗效，及常规剂量进展的患者加量应用多吉美后的无疾病进展时间及不良反应。研究情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所有接受索拉非尼治疗患者17例均为晚期转移性肾癌（分期为Ⅳ期），病理诊断为肾癌，其中12例为肾透明细胞癌，1例为肾原始神经外胚叶肿瘤，1例为左肾集合管癌，1例为肾混合型肾细胞癌，1例为肾颗粒细胞癌，1例为肾乳头状细胞癌。其中，男11例，女6例，年龄19～75岁，平均年龄45.3岁。远处转移器官：淋巴结3例、肺12 例、骨3例、骨髓转移1例，右输尿管种植转移1例，脑转移1例，复发1例。ECOG评分均为0~2分。

1.2 治疗方法：本研究应用由德国拜耳医药有限公司生产的甲磺酸索拉非尼片剂（商品名为多吉美），采取连续用药方案，用法为口服给药一次400mg，每天2次。第1次客观疗效评价在用药第4周后，以服药前4周内相关影象学显示的可测量病灶作为治疗基线,第1次客观疗效评价在用药第4周后，以后每8周相关影像学检查1次。其中相关部位影像学检查如64排螺旋CT行胸部、肝脏、淋巴结增强扫描，全身骨显像，颅脑MRI检查，泌尿系MRU等。第1次进展后14例患者加量至600mg，bid，第2次进展后其中4例加量至800mg，bid。详细记录患者疗效、无疾病进展时间、及不良反应如皮疹、手足综合征、腹泻、便秘、血压、心悸、恶心、呕吐、脱发及骨髓抑制情况。每随访1次检查1次血常规、肝肾功能，心电图，以确保用药安全。直至患者肿瘤最终进展或不能耐受其毒性，观察疾病进展情况及生存情况。

1.3 随访与观察指标 对其中15例患者随访4年或至其死亡，随访无疾病进展时间及总生存期，根据WHO的实体肿瘤疗效评估标准（RECIST）进行疗效评估。分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）。肿瘤控制率（RR）为CR+PR+SD。不良反应参照WHO 毒性分级标准分为Ⅰ～Ⅳ级。

1.4 统计学方法：应用SPSS 15.0软件分析。

2 结果

2.1 临床疗效评价 17例患者均至少有一处CT可评价病灶，应用常规剂量多吉美3个月后评价疗效，其中，CR 0例（0％），PR 7例（42％），SD 10例（58％），PD 0例（0％），疾病控制率（完全缓解+部分缓解+稳定）100％。本组患者共随访15例，随访时间4年，常规剂量多吉美治疗的中位疾病进展时间（TTP）10个月，加量至600mg，bid后中位疾病进展时间（TTP）为10个月，中位生存期25个月。

2.2 17例患者在治疗过程中均发生不良反应 最常见的不良反应为手足皮肤反应、腹泻、口腔溃疡/吞咽困难、高血压等。一般在服药后2周左右出现。但多表现为Ⅰ～Ⅱ度。仅3例出现Ⅲ度手足综合征反应，予对症止泻、降压、外用尿素软膏药物后症状缓解。包括腹泻（23.5％）、乏力（58.8％）、发热（11.8％）、高血压（11.8％）、恶心（17.6％）、流感样综合征（29.4％）、手足皮肤反应（29.4％）以及皮疹/脱皮（35.3％）、口腔溃疡（17.6％），蛋白尿（11.8％）。实验室检验异常包括低磷血症（11.8％）、贫血（17.6％）以及低白蛋白血症（5.9％）。两组均未出现严重的肝肾功能损害。

3 讨论

肾癌约占成人恶性肿瘤的3％，在泌尿系统肿瘤中仅次于膀胱癌，其主要的病理类型为透明细胞癌，由于大多数肾细胞癌发病隐匿并有较强的侵袭性[2]。转移性肾癌对放化疗等治疗不敏感，故其预后较差[3]。近十余年来，大剂量白细胞介素-2、干扰素是转移性肾癌的主要治疗用药，国内外临床的有效率约15％，但其不良反应重，限制了其应用[4]。靶向治疗为这些患者带来希望，索拉非尼是近十年来首个被FDA批准上市用于肾癌的治疗，本药为多激酶抑制药，其作用机制为：（1）抑制体外肿瘤细胞增殖：Raf激酶为丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，为Ras蛋白的下游效应分子，可激活Raf/MEK/ERK信号传导路径，介导细胞增殖、分化和转化。本药通过抑制Raf激酶，特异性抑制Raf-1（C-Raf）、野生型和突变型B-Raf活性，从而直接抑制肿瘤生长。（2）抑制肿瘤血管形成：通过抑制磷酸化作用而阻断新生血管形成和肿瘤进展中一些受体酪氨酸激酶[包括血管内皮生长因子受体（VEGFR）-2、VEGFR-3、血小板衍生生长因子受体-β（PDGFR-β）、FLT-3、c-KIT及p38-α]的活化。且本药抑制参与控制内皮凋亡的Raf-1和B-Raf活性，也可影响血管形成[5]。

本研究发现，采取索拉非尼的患者常规剂量于应用3个月后疾病控制率100％，多吉美常规剂量中位疾病进展时间（TTP）10个月，控制一段时间后进展，在不良反应可以耐受的条件下，加量至600mg， bid应用后有效，其中位疾病进展时间（TTP）亦为10个月，可再次进展后可再加量至800mg，bid仍有一段时间的无疾病进展时间。该组患者中位生存期25个月。与相关报告2 年生存率仅10.0％～20.0％，中位生存期6～12 个月[6]相比有明星延长。与崔传亮等[7]报道索拉非尼治疗转移性肾透明细胞癌的客观反映率25％，疾病控制率83％，中位PFS9.12个月，中位生存期16个月相似，且略有延长，考虑为本研究入组的病例数较少有关。出现药物相关性血压升高、腹泻及皮疹等不良反应，符合临床试验中不良表现，按规范处置后好转，不影响药物足量治疗且未见因不良反应而退组病例。

综上所述，本研究发现多吉美常规剂量控制晚期肾癌疗效确切不良反应可耐受，多吉美常规剂量控制一段时间后进展，在不良反应可以耐受的条件下，加量应用仍可能有效。该经验值得临床中推广应用。

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[6] Ficarra V,Novara G.Kidney cancer：neoadjuvant targeted therapies in renal cell carcinoma[J].Nat Rev Urol,2010,7（2）：63-64.

[7] 崔传亮,马建辉,郭军,等.索拉非尼一线治疗晚期转移性肾癌的II期临床研究[J].中华泌尿外科杂志,2009,30（1）：15-17.