汞离子荧光分子探针的研究进展

齐德强，王学杰，张一平，游金宗

(浙江外国语学院科学技术学院，浙江杭州310012)

1 引言

汞在常温下为液态金属，具有挥发性，虽然汞的用途很广，如可以用于制造科学仪器、汞灯、电极以及药物等，但其危害性也不容忽视.汞及其化合物可以通过皮肤、消化道或呼吸道直接进入人体，也可以在环境中积聚，并通过在食物链中极强的富集能力最终进入人体，从而毒害人的中枢神经系统、肾脏、口腔以及皮肤等［1－3］.特别是近年来，国内外关于汞污染和汞中毒的事件屡见不鲜，汞不仅对人类的生存环境造成破坏，也极大地威胁着人类的健康.因此，发展快速、高效、应用范围广的汞离子检测技术有着重要的意义［4－5］.

近年来，利用荧光分子探针技术检测金属离子成为人们研究的热点之一，因其具有使用方便，灵敏度高，选择性好、实时、在线、原位检测等优点，而被广泛应用于生命科学、环境科学等领域［6］.金属离子荧光分子探针是将金属离子识别基团(即受体部分)与发色团(即荧光信号部分)相连，当识别基团与金属离子结合或发生反应时，发色团的荧光信号输出(包括波长、强度、荧光寿命等)发生变化，从而可以直观地反映金属离子的存在.荧光分子探针的主要设计机制包括光诱导电子转移(Photoinduced Electron Transfer，PET)，分子内电荷转移(Intramolecular Charge Transfer，ICT)，荧光共振能量转移(Fluorescence Resonance Energy Transfer，FRET)和激基缔合物(Monomer－Excimer)的形成和消失等，利用这些原理，科学家们合成了一系列荧光分子探针用于检测毒性金属离子［7－11］.为了系统了解汞离子荧光分子探针的设计和检测机理，把握发展趋势，本文对2008年至今汞离子荧光分子探针的研究进展进行综述.

2 汞离子荧光分子探针的研究进展

根据Hg2+对探针分子荧光光谱的影响，Hg2+荧光分子探针的类型主要有“off－on”型，“on－off”型，比率型荧光探针三种［12］.目前，可以用作汞离子荧光分子探针的物质种类繁多［13－15］，按发色团分类，常见的有以荧光素和罗丹明为代表的咕吨类、香豆素类、萘酰亚胺类、卟啉类、氟硼二吡咯(BODIPY)类和8－羟基喹啉类等.这些化合物对汞离子均表现出较好的荧光响应，并且具有较高的灵敏度和选择性，我们将在本文中重点介绍这几类汞离子荧光分子探针的进展.

2.1 咕吨类汞离子荧光分子探针

罗丹明和荧光素是典型的咕吨类荧光染料，它们具有摩尔吸光系数大、荧光量子产率高、荧光发射波长位于可见区等特点，被广泛应用于荧光染料和荧光分子探针的设计［16－18］.

咕吨类化合物是典型的“off－on”型荧光探针，分子含闭合螺环，其摩尔吸光系数和荧光量子产率非常低，几乎没有荧光，当加入某种响应离子后，其螺环发生断裂，从而产生荧光［19］.根据“off－on”机理设计合成的咕吨类汞离子荧光探针报道很多［20－23］，但多数探针的灵敏度和选择性不够高.

2008 年，Shiraishi等［24］将罗丹明 B 与1，4，7，10－四氮杂环十二烷相连，合成了“off－on”型荧光探针1，以530nm作为激发波长，研究其乙腈溶液在加入Hg2+前后的荧光变化，结果表明，加Hg2+之前，探针分子无明显荧光，加入10倍当量的Hg2+后，在580nm处产生非常强的荧光，其原因是该分子可以与Hg2+形成1∶2的配合物，其中一个Hg2+与杂环配位，另外一个Hg2+与羰基氧及共轭体系配位，并使得螺环发生开环反应，从而显示出较好的荧光，该探针对Hg2+选择性好，灵敏度高，响应快速(＜1min).

在识别部位引入硫原子，可以增加其对Hg2+的配位作用，提高探针的选择性［25－26］.2009年，Duan研究组在前期研究［27－28］的基础上将硫原子引入到罗丹明酰肼，合成了探针2［29］，该探针存在互变异构，主要存在形式为 B型.Hg2+的加入使探针的 DMF/H2O(1∶1，V∶V)溶液在585nm(激发波长510nm)处产生强的荧光，且具有较广的酸碱适用范围(pH=5.5～12.0)，其它金属离子对Hg2+没有干扰，研究表明，在加入Hg2+后，螺环打开形成硫负离子，探针与Hg2+形成1∶1的配合物.在此基础上，将苯环改为吡啶和二茂铁，合成了探针3和4，吡啶和二茂铁的引入改善了探针的配位能力和水溶性，探针3和4与Hg2+分别形成2∶1和1∶1配合物，对Hg2+的检测限低于1ppb，具有较高的选择性和灵敏度，这些特性主要是基于席夫碱受体的稳定配位构象，Hg2+大的离子半径，硫原子对Hg2+的亲和性，以及取代基的电子和空间效应等因素.该系列探针均属于“off－on”型探针，且能可逆检测Hg2+.

利用 Hg2+诱导脱硫反应来检测汞离子，也是常用的方法［30－33］.2008 年，Zhang等［34］利用 Hg2+脱硫成环反应将罗丹明与氟硼二吡咯通过氨基硫脲连接起来，设计合成了一种基于FRET机理的比率型荧光分子探针5，该探针以BODIPY为能量给体，以罗丹明为能量受体，可以选择性识别Hg2+，而对其它离子无荧光响应.在488nm波长激发下，由于罗丹明螺环的存在，罗丹明部分无荧光，分子只在BODIPY的特征发射峰位置514nm处有强的荧光发射峰，向pH=7的浓度为0.3μM的EtOH/H2O溶液(80∶20，V∶V)中滴加Hg2+后，罗丹明螺环打开，酰胺与硫脲基团缩合，脱去HgS，形成一种新的恶二唑环，使得其荧光变化明显，在514nm处的荧光逐渐减弱，589nm处罗丹明的特征荧光峰逐渐增强，检测限可达10－9.该探针是首例基于FRET机理的能应用于细胞内汞离子检测的比率型荧光探针.

Hg2+诱导其它化学反应的探针的报道也较多［35－36］，2010年，Lin等［37］利用 Hg2+对硫原子和 π 电子催化成环反应合成了一种“off－on”型探针6，该分子包含有罗丹明母体、硫代内酰胺及炔丙基等官能团，分子本身几乎没有荧光，当有痕量Hg2+存在时，在566nm处产生较强的荧光，检测下限达39nM，线性范围在5×10－8～4×10－6M，其机理可能是Hg2+的存在，使硫醇与炔形成五元环，而罗丹明分子的螺环被打开，探针分子由于共面性增强而产生荧光，该探针具有选择性高、检测下限低和响应快速的特点.

Tang课题组［38］利用Hg2+诱导脱去有机硒的反应，设计了基于荧光素衍生物的“off－on”型探针7，该探针本身是一种没有荧光的化合物，向其水溶液中加入Hg2+后，有机硒基团脱去，荧光素内酯环打开，从而产生荧光，该探针对Hg2+具有较高的灵敏度和选择性，其检测下限可达1.0nM，低于美国环保局(USEPA)规定的饮用水标准上限(2ppb，10nM)，并被成功应用于RAW264.7细胞中Hg2+成像，对研究Hg2+在活体组织中的生物活性具有重大意义.咕吨类荧光分子探针的结构如图1所示.

图1 汞离子荧光分子探针1—7

2.2 香豆素类汞离子荧光分子探针

香豆素及其衍生物水溶性好，对酸碱适用范围宽广，金属离子检测灵敏度高，已被广泛用于活体细胞成像研究领域.香豆素本身是无色的，在常温下没有荧光，在3－位引入吸电子基团，6－位或7－位引入供电子基团，可以增加其荧光量子产率，吸收波长和发射波长向长波长移动.因此，将不同的识别基团引入到香豆素发色团作为受体，是香豆素类荧光探针的重要设计策略［39－43］.

冠醚对Hg2+有较好的识别作用，2010年，Voutsadaki等［44］将氮杂15－冠－5引入到香豆素上，通过硫脲将其连接合成了“off－on”型探针8，该探针属PET机理，分子本身荧光很弱，当加入Hg2+后，荧光强度增加明显，激发波长和发射波长仍保持不变，其它金属离子对荧光信号没有干扰.

利用 Hg2+诱导香豆素衍生物发生化学反应可用来检测 Hg2+［45］.2010 年，Shiraishi等［46］利用Hg2+诱导脱硫反应合成了一种“on－off”型Hg2+荧光探针9，该探针属于ICT机理，有较广的酸碱适用范围(pH=2～12)，在其乙腈/水溶液(1∶1，V∶V)中加入 Hg2+，在445nm(激发波长342nm)处的荧光发射发生淬灭.研究结果显示，探针分子的激发态产生分子内电荷转移，从而产生强的荧光，加入Hg2+后，Hg2+诱导硫脲基团发生了脱硫反应，形成咪唑环结构，导致氨基与香豆素母体的角度发生扭曲，减弱了分子内电荷转移，导致其荧光淬灭.而其它金属离子均无此催化作用，对Hg2+的响应表现出高度选择性.

有些探针虽然不属于香豆素衍生物，分子本身荧光也较弱，但当Hg2+存在时，可以转化成荧光较强的香豆素衍生物［47］.2010 年，Cho等［48］合成了“off－on”型探针 10，加入 Hg2+后，乙烯基芳基醚发生水解生成酚羟基，继而发生酯化反应，生成香豆素衍生物，荧光从无到有，检测限可达0.2ppb，对Hg2+有较好的选择性.香豆素类荧光分子探针的结构如图2所示.

2.3 萘酰亚胺类汞离子荧光分子探针

萘酰亚胺作为荧光分子针，具有stokes位移大，荧光量子产率高，光稳定性强，摩尔吸光系数高等优点［49－50］.Yang 等［51］合成了 8－羟基喹啉同萘酰亚胺相连的“off－on”型汞离子荧光探针 11，该探针对Hg2+具有荧光响应，属于PET机理，在浓度为10μM的溶液中，对Hg2+的检测线性范围为0～10μM，当加入10μMHg2+时，荧光强度可增加4倍，检测下限为63nM.

图2 汞离子荧光分子探针8—10

2011年，Kumar等［52］将萘酰亚胺和罗丹明通过苯环连接起来，合成了结构新颖的“off－on”型荧光分子探针12，该探针是首例基于通键能量转移(TBET)机理而设计的以萘酰亚胺－罗丹明为母体的Hg2+荧光分子探针，探针在472nm(激发波长:360nm)处仅有很弱的荧光(荧光量子产率:0.06)，归因于从罗丹明螺环N原子到萘酰亚胺的光诱导电子转移(PET)，向其THF/H2O溶液(9.5∶0.5，V∶V)中加入Hg2+后，在578nm(激发波长:360nm)处出现较强荧光发射峰(荧光量子产率:0.54)，归因于探针的TBET机理，即Hg2+的加入使罗丹明螺环打开后形成酰胺，与Hg2+形成1∶1配合物，探针分子的萘酰亚胺供体和罗丹明受体之间没有分子内的能量转移，而是整个分子通过化学键实现能量的快速转移，但是这种能量转移并非100%，会在萘酰亚胺基团产生一些损失.该探针与Hg2+结合后的荧光强度比开环的罗丹明B与Hg2+形成的配合物的荧光强度高407倍.该探针对Hg2+有较好的选择性，且对Hg2+的检测具有可逆性，并能用于前列腺癌细胞(PC3)的成像研究，对从分子层面理解生物过程具有重要意义.

2012年，Li等［53］把二(2－吡啶甲基)胺(DPA)接到萘酰亚胺(NDI)母体上，并用供电子的烷胺进行修饰，合成了“off－on”型探针13，该化合物具有丰富的推－拉电子体系，荧光可延伸到近红外区.在THF溶液中，分子本身仅有微弱的荧光辐射，加入Hg2+后，其最大紫外吸收从592nm蓝移至566nm，颜色从蓝色变为紫色，肉眼可清晰观察到，荧光强度增加达110倍.研究表明，探针分子在基态时，作为受体的NDI基团和作为供体的DPA基团的二面角很小，供电子的取代胺基几乎与NDI基团共面，最低空轨道固定在NDI发色团上，最高占有轨道在整个π体系内形成离域，整个分子形成“供体－受体－供体”(D－A－D)体系，而在第一激发态时，供体(DPA)和受体(NDI)之间的电子转移增强，产生扭曲的分子内电荷转移(TICT)，DPA基团与NDI基团几乎处在正交位置，HOMO处于DPA基团，而LUMO则处于NDI基团，导致供体与受体之间电荷分离，因此，探针分子几乎没有荧光辐射.加入Hg2+后，DPA基团与Hg2+结合，降低了DPA的供电子能力，并且增大了DPA基团和NDI基团之间的二面角，减弱了它们之间的电子转移，抑制了TICT的发生，因此产生荧光.该探针对Hg2+选择性好，能用于活体细胞成像，是首例基于(TICT)机理并在近红外区对Hg2+有较高选择性的荧光分子探针.萘酰亚胺类荧光分子探针的结构如图3所示.

2.4 卟啉类汞离子荧光分子探针

卟啉及其衍生物共轭程度高，有较高的摩尔吸光系数，较大的Stokes位移，激发波长(＞400nm)和发射波长(＞600nm)位于可见区，背景荧光干扰小.因此，基于卟啉的金属离子荧光探针得到了广泛研究［54－55］，卟啉衍生物金属离子荧光探针的设计通常是基于荧光淬灭原理.

用不同取代基修饰卟啉，可以导致其配位能力不同，从而改变探针的选择性和灵敏度.2009年，Yang等［56］以卟啉为母体合成了一系列“on－off”型探针14－16，加入Hg2+后，3种化合物均可与Hg2+形成1∶1配合物，其荧光强度发生不同程度衰减，其中15的荧光强度衰减程度最大，这是因为供电子的二甲胺基团使卟啉环的电子云密度增强，与Hg2+结合能力增强所致，其荧光响应线性范围为4.0×10－8～4.0×10－6M，检测下限达8.0×10－9M，该探针具有较好的可逆性和选择性，并被成功用于水样检测.

图3 汞离子荧光分子探针11—13

2009年，Zhang研究组［57］利用酯化反应将8－羟基喹啉连接到卟啉上，合成了对Hg2+有较好响应的荧光分子探针17，该探针属于比率型荧光探针，Hg2+的加入，使得卟啉基团在646nm处的特征荧光发生淬灭，在603nm处产生新的荧光，研究表明，Hg2+同喹啉基团形成了1∶1配合物.该探针对Hg2+的线性响应范围在3×10－7～2×10－5M，检测限可达2×10－8M，可在pH=5～9范围内检测Hg2+.

随后，Zhang研究组［58］又合成了含萘酰亚胺的卟啉衍生物荧光探针18，该探针也属于比率型荧光探针，在 Na+，K+，Mg2+，Zn2+，Cu2+，Pb2+等金属离子共存时，仅选择性识别 Hg2+，检测范围为 1.0 ×10－7～5.0×10－5M，检测限达 2.0 ×10－8M，对 Hg2+的响应时间小于 2min，更重要的是，该探针与Hg2+的响应分别在525nm和650nm处的两个荧光发射峰，波长间隔达125nm，其原因是探针的两个发光基团可以各自同Hg2+形成配合物，利用这一特点，在细胞成像研究中可以有效避免基于波谱移动的比率型探针的荧光光谱重叠问题.卟啉类荧光分子探针的结构如图4所示.

图4 汞离子荧光分子探针14—18

2.5 氟硼二吡咯(BODIPY)类汞离子荧光分子探针

BODIPY发光基团的吸收波长和发射波长在480～540nm区域，峰型尖锐，强度高，具有较高的摩尔吸光系数，高的荧光量子产率，溶剂效应对其荧光干扰较小，广泛应用于化学传感，光捕获系统，光敏电池等众多领域［59－61］.

为增加探针的吸收和发射波长，2010年，Atilgan等［62］在BODIPY的3－，5－位引入二硫氮杂冠醚，合成了比率型荧光分子探针19，把探针的波长增长到近红外区，该探针属于ICT机理，其最大吸收波长为720nm，最大发射波长为740nm(激发波长:640nm)，加入Hg2+后，探针与Hg2+形成1∶2型配合物，导致吸收波长蓝移至630nm，最大发射波长蓝移至650nm(激发波长:640nm)，荧光强度显著增加，其它金属离子对探针均无干扰，该探针选择性好，灵敏度高，为近红外区水溶性化学传感器的设计提供了思路.

2012年，Vedamalai等［63］设计了一种基于PET机理的“off－on”型探针20，探针包含两个吡啶甲基三氮唑官能团和一个BODIPY母体，分子本身几乎没有荧光.在众多竞争金属离子(Ag+，Ca2+，Cd2+，Co2+，Cu2+，Fe2+，Fe3+，K+，Mg2+，Mn2+，Ni2+，Pb2+，Zn2+)存在的甲醇溶液中，该探针对 Hg2+有高度选择性荧光识别作用，在520nm(激发波长:492nm)处产生强的荧光.研究表明，探针与Hg2+形成1∶1配合物，该探针在活体细胞成像研究中具有潜在的应用价值.

2012年，Zhao等［64］在增加BODIPY共轭程度的同时，引入了汞离子识别基团，合成了基于PET机理的Hg2+荧光分子探针21，该探针属于“off－on”型，直接通过S0→S2激发，可高选择性地检测Hg2+，荧光强度明显增强，荧光响应线性范围在0～5.0×10－6M，检测下限为13nM，其它金属离子无干扰，该探针也可用于HeLa细胞成像检测研究.

利用BODIPY衍生物的Hg2+诱导化学反应，也可用来设计Hg2+荧光探针［65］.2012年，Kim等［66］利用8－甲巯基－BODIPY作为Hg2+荧光探针22，该探针属于比率型荧光探针，研究表明，Hg2+可以催化探针分子水解，产物为8－羟基－BODIPY，水解前后两者吸收光谱及荧光光谱有明显差异，探针分子的最大吸收波长在485nm，最大发射波长在525nm，而水解产物的最大吸收波长在370nm，最大发射波长在409nm，其它金属离子不能催化探针分子的水解.其对Hg2+荧光响应的线性范围在0.25～100ppb，检测限低于1ppb.氟硼二吡咯类荧光分子探针的结构如图5所示.

图5 汞离子荧光分子探针19—22

2.6 8－羟基喹啉类汞离子荧光分子探针

在激发条件下，8－羟基喹啉(8－HQ)的羟基氢和喹啉氮之间发生分子内质子转移(ESITP)［67－68］，使其荧光淬灭，与Hg2+结合后，分子内质子转移被抑制，其荧光发生增强，因此，基于8－HQ衍生物的汞离子荧光探针一般为“off－on”型［69－70］.而有些 8－HQ 衍生物分子本身荧光较强，与 Hg2+结合后，其荧光发生淬灭，可设计成“on－off”型汞离子荧光探针，但这类探针的报道较少［71－72］.

2009 年，Vasvani等［73］报道了一种醚化的 8－HQ 衍生物 23，该探针属于“on－off”型荧光探针.研究表明，分子探针与Hg2+可形成1∶1配合物，探针对Hg2+表现出高选择性和高灵敏度，酸碱适用范围在pH=3～11，该探针是首个可用在纯水中的8－HQ型Hg2+荧光探针，可用于环境样品中Hg2+的检测.

2010年，陶等［74］用8－HQ和均苯三甲酸合成了一种酯化的“on－off”型汞离子荧光探针24，对汞离子有较好的选择性，可以与Hg2+形成1∶3的配合物，对探针分子具有荧光淬灭效应，其原因可能是探针分子中的N和O具有给电子效应，Hg2+是电子受体，可与激发态的探针分子进行电荷转移，是激发态分子能量转移，故而荧光强度下降.该探针对Hg2+检测的线性范围在0～30μM，检测限0.838μM.该荧光探针的优点是具有对称结构，具有3个相同环境的Hg2+结合点，可以产生信号放大效应，并且具有螯合结构，可以提高探针的选择性.8－羟基喹啉类荧光分子探针的结构如图6所示.

图6 汞离子荧光分子探针23—24

2.7 其它汞离子荧光分子探针

除上述介绍的几种类型外，Hg2+荧光分子探针还有很多种［75－77］.2012年，吴等［78］设计了以奈尔蓝为母体的Hg2+荧光探针25，该探针属于“on－off”型，探针分子在水溶液中呈蓝色，最大吸收峰在640nm，加入Hg2+后，其在640nm处的吸收逐渐减弱，在556nm出现新的吸收峰，并逐渐增强，溶液颜色变为浅紫色，可作为Hg2+的裸眼识别探针.以630nm为激发波长，pH=7的探针溶液在660nm处有较强的特征荧光发射，加入Hg2+后，荧光发生淬灭，检出限为0.005μM，线性范围为0.04～0.24μM，对其它离子没有明显荧光响应，对Hg2+表现出良好的选择性.

图7 汞离子荧光分子探针25—29

2012年，Quang等［79］报道了一种席夫碱汞离子荧光探针26，该探针以二甲基氨基苯为发色团，以氨基硫脲作为金属识别基团，当向浓度为1.0×10－5M的该探针的EtOH/H2O(1∶9，V∶V)溶液中加入0～1倍浓度的Hg2+时，探针的ICT效应得到增强，其荧光逐渐增强，加入过量的Hg2+时，探针可与Hg2+形成2∶1配合物，使得探针分子的荧光逐渐淬灭，其它金属离子(Pb2+，Cd2+，Cr3+，Zn2+，Fe2+，Co2+，Ni2+，Ca2+，Mg2+，K+，Na+)对该探针没有明显的荧光响应，探针对 Hg2+具有高度的选择性，且响应时间短(＜30s).

2012 年，Pandey等［80］报道了三个喹唑啉化合物27，28 和29，均属于“on－off”型 Hg2+荧光探针，激发光波长在350nm时，三个探针的发射波长分别在423nm，423nm和426nm.加入Hg2+后，三个探针的荧光均出现淬灭现象，淬灭程度分别为83%，77%和86%，研究表明，27和28均可与Hg2+形成1∶1配合物，29与Hg2+形成1∶2配合物，值得指出的是，尽管27和28的6－位取代杂原子可以形成螯合结构，但三个探针分子都是通过喹唑啉环与Hg2+结合，具有较高选择性和灵敏度.荧光分子探针25—29的结构如图7所示.

本文总结了自2008年以来汞离子荧光分子探针的研究进展，诸多新型材料的设计与研究，使得荧光探针的理论越来越完善，应用越来越广泛.尽管如此，选择合适的金属受体基团和适当的发光团始终是荧光探针合成的一个难点.未来，开发新的荧光探针机理，设计合成具有高效、高灵敏度、高选择性、高稳定性，以及环境友好型的重金属离子荧光分子探针，仍是该领域的研究热点，也是一项重要的挑战.

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