氟伐他汀联合苯扎贝特治疗冠心病合并混合型高脂血症的临床观察

王 洋，谢勤丽（重庆市急救医疗中心，重庆 400015）

氟伐他汀联合苯扎贝特治疗冠心病合并混合型高脂血症的临床观察

王 洋＊，谢勤丽（重庆市急救医疗中心，重庆 400015）

目的：观察氟伐他汀联合苯扎贝特治疗冠心病合并混合型高脂血症的调脂效果及安全性。方法：将我中心332例高脂血症患者随机分为4组，每组83例。A组口服氟伐他汀40mg·d－1，B组口服苯扎贝特400mg·d－1，C组口服氟伐他汀20mg·d－1+苯扎贝特400mg·d－1，D组口服氟伐他汀40mg·d－1+苯扎贝特400mg·d－1，4组疗程均为24周。观察患者血脂变化及不良反应等。结果：与治疗前比较，4组低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）均显著降低，高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）显著上升（P＜0.05），且治疗后A、C、D组LDL-C显著优于B组（P＜0.001），B、C、D组HDL-C显著优于A组（P＜0.001）。其中，D组各项指标治疗效果最佳。4组患者均具有较好的耐受性，均未见严重不良反应发生。结论：氟伐他汀40mg联合苯扎贝特400mg治疗混合型高脂血症疗效较好，能有效纠正各项临床指标，具有较好的安全性和耐受性。

高密度脂蛋白胆固醇；低密度脂蛋白胆固醇；甘油三酯；氟伐他丁；苯扎贝特

高脂血症是冠心病及动脉粥样硬化的危险因数，他汀类药物能够使致死性及非致死性心肌梗死的发生率降低30%～35%，显著降低心脏再血管化治疗率，同时可减少脑卒中的发生率[1]。他汀类药物是目前降低低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）有效、耐受性好的药物。甘油三酯同样是冠心病发生的独立的危险因数，而苯扎贝特可以有效延缓心肌梗死患者冠状动脉硬化进程，这种保护作用是依赖于低密度脂蛋白的降低而存在的[2]。基于上述观点对于混合型高脂血症患者的治疗，降低LDL-C与甘油三酯同样重要。目前，仅有少量关于氟伐他汀与苯扎贝特或吉非贝齐联合用药的报道，但均未涉及两类药物联合用药的耐受性及相互作用。笔者通过联合应用氟伐他汀与苯扎贝特治疗合并混合型高脂血症的冠心病患者，并观察其对血浆脂蛋白的影响及安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择2008年3月－2011年3月在我中心就医的合并混合型高脂血症及冠心病的患者332例。均知情同意并签署知情同意书。入选标准：40～70岁，包括4个月以上的稳定型心绞痛患者，既往有陈旧性心肌梗死的患者及曾接受心脏再血管化治疗的患者。不少患者经过7周以上的一般药物治疗或经过饮食控制LDL-C水平仍处在135～250mg·dL－1之间，甘油三酯水平为180～400mg·dL－1。此外，入选病例对于治理措施的依从性＞85%。排除：Ⅰ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴ型高脂血症患者，继发性高脂血症的情况，包括糖尿病、肾性综合征、肝胆疾病、甲状腺功能亢进、充血性心力衰竭，接受此治疗前4个月内有过不稳定型心绞痛、心肌梗死、中风或接受心脏再血管化治疗的患者，未控制的高血压患者及体重指数（BMI）＞30kg·m－2的患者。

1.2 分组及治疗方法

将符合标准的患者随机分为4组，每组83例。A组口服氟伐他汀40mg·d－1，B组口服苯扎贝特400mg·d－1，C组口服氟伐他汀20mg·d－1+苯扎贝特400mg·d－1，D组口服氟伐他丁40mg·d－1+苯扎贝特400mg·d－1，4组疗程均为24周。氟伐他汀qd，晚间口服；苯扎贝特qd，晨起口服。

1.3 观察方法与指标

禁止患者使用可能会对联合用药安全性、耐受性及其作用效果产生影响的药物。患者每4周进行1次随访，每次均检测患者HDL-C、LDL-C及甘油三酯水平。当甘油三酯水平＞400mg·dL－1时，采用Friedewald公式计算LDL-C水平。所有样本测定结果组内变异＜2%，组间变异＜5%。同时，测定肝脏功能指标（丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、胆汁酸及碱性磷酸酶）和肌酸酶水平；每4周记录患者不良反应的发生情况。血压、脉搏的测定每8周进行1次。治疗24周后进行心电图及治疗安全性的血液生化检查。

1.4 统计学方法

采用SPSS 16.0统计学软件进行统计分析，计量资料以x±s表示。血脂下降百分比采用协方差分析。将治疗前的基础水平作为协变量，对不同治疗方案作用效果的百分比比较采用95%的可信区间来确定。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组患者一般资料比较

4组患者一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性，详见表1（1mmHg＝133.32Pa）。共有293例患者（88%）完成全部疗程，A、B、C、D组分别有15、8、8、10例患者因停药未达到24周疗程，详见表2。

表1 4组患者一般资料比Tab 1 Comparison of general information among 4groups

表1 4组患者一般资料比Tab 1 Comparison of general information among 4groups

项目例数/n男性/%平均年龄/岁BM I/k g·m－2有家族性血管疾病史/%吸烟史/%目前仍吸烟戒烟从不吸烟饮酒史/n不饮酒饮酒量＜每周14U饮酒量≥每周14U血脂资料总胆固醇/mg·d L－1 LD L-C/mg·d L－1 H D L-C/mg·d L－1 LD L-C/H D L-C甘油三酯/mg·d L－1血压/mmH g收缩压舒张压心率/（次/mi n）A组8376.355±826.4±2.253B组8370.056±826.3±2.552C组8378.855±927.0±2.474D组8380.557±826.9±2.85428413118523026542016493526704286483260832635282.4±38.6188.9±34.839.5±8.14.9±1.1262.7±64.4274.2±36.1179.9±36.142.5±10.14.4±1.3257.0±65.0277.6±36.3186.1±33.840.5±7.74.7±1.1253.0±53.8286.5±37.0192.1±36.442.1±8.74.7±1.2258.8±71.0133.2±11.780.4±7.369.9±8.1136±14.682.8±8.269.7±8.5135±15.283.5±8.669.9±8.4135.8±14.281.9±7.770.2±9.6

2.24 组患者血脂变化比较

采用最小二乘法的均值（95%可信区间）与治疗前比较，4组治疗后血脂水平均显著改善（P＜0.05），详见表3。

在治疗后的4周内，各组LDL-C水平均下降（P＜0.05），但仅含氟伐他汀的药物治疗方案（A、C、D组）下降幅度＞20%。治疗后，与B组比较差异有统计学意义（P＜0.001），且可以看出，氟伐他汀联合用药并不能进一步降低LDL-C水平。

与治疗前比较，各组总胆固醇水平在治疗后4周内均显著下降（P＜0.05），包含氟伐他汀的治疗方案的作用效果（A、C、D组）显著优于B组（P＜0.001）。其中，2个联合治疗组（C、D组）的平均下降幅度＞20%，但与A组比较差异无统计学意义（P＝0.171或P＝0.119），C、D组比较，差异亦无统计学意义（P＝0.824）。

与治疗前比较，各组HDL-C水平均显著上升（P＜0.05），与B、C、D组比较，A组上升幅度较小（P＜0.001）。B、C、D组HDL-C升高幅度与治疗前比较，最小二乘法的均值下降20.4%。

与治疗前比较，各组甘油三酯水平在治疗4周内均显著下降（P＜0.05），A组下降幅度较小。苯扎贝特单独治疗（B组）能够使甘油三酯水平显著下降15.1%，联合治疗组（C、D组）甘油三酯水平下降幅度更为显著，即联合治疗降低甘油三酯的能力显著优于苯扎贝特单独治疗（P＜0.003）。

2.3 不良反应

4组患者药物耐受性良好，A、B、C、D组不良反应发生率分别为28.8%、23.3%、24.7%、26.8%，差异无统计学意义（P＞0.05）。经随访确定与药物治疗有关的不良反应例数为：A组8例（10.0%），B组6例（7.0%），C组3例（3.5%），D组6例（7.0%）。4组与药物治疗有关的不良反应发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05），详见表4。

4组均未见与临床相关的肝脏功能损伤及肌溶解情况。共有19例（5.3%）患者因不良反应的发生停止药物治疗，其中A组7例，B组4例，C组3例，D组5例。有5例患者因为心血管系统的不良反应，如心绞痛症状加重（C组1例，D组1例）、血压升高（A组1例，D组1例）或晕厥（D组1例）等原因停止用药，在整个研究过程中未见心肌梗死、死亡病例。

表24 组患者停药情况比较（例，%%）Tab 2 Analysis of drug withdrawal among 4groups（case，%%）

表34 组患者血脂改善情况比较（%%）Tab 3 Comparison of blood lipid improvement among 4groups（%%）

3 讨论

氟伐他汀是一种完全人工合成的他汀类药物，其结构与同类其他药物相差甚远。该药可以有效降低LDL-C水平，延缓冠状动脉粥样硬化的进程，降低接受经皮腔内冠状动脉成形治疗的心脏病患者死亡率及心肌梗死的发生率[3]。从药物相互作用角度来看，氟伐他汀具有明显的优势，这可以部分归于其高度选择性，而对其他酶或受体无亲和力，另外其良好的药动学也是原因之一。氟伐他汀在血浆中的半衰期仅1.2h，99%与蛋白结合，使其在体内暴露的时间很短，与贝特类药物联合应用时不增加肌肉溶解等毒副反应的发生率，这一点与某些体外试验及动物试验的研究结果不同[4-6]。目前，未见关于氟伐他汀与环孢素A相互作用的报道，而后者可以与其他他汀类药物相互作用造成肌病及横纹肌溶解的发生。正是基于较少与其他药物产生相互作用的特点，氟伐他汀成为他汀类药物联合用药的候选对象。

苯扎贝特能够延缓心肌梗死患者冠状动脉粥样硬化的进程，这种作用独立于降低LDL-C之外，正是因为这一点，苯扎贝特被选择用来降低甘油三酯。本研究进一步证实了氟伐他汀降低LDL-C及苯扎贝特降低甘油三酯的优势，同时还证实了二者联合应用的有效性及安全性[7]。由本研究结果可知，氟伐他汀40mg+苯扎贝特400mg是较为理想的配伍组合，能够明显改善各项血脂参数。特别值得指出的是，氟伐他汀40mg+苯扎贝特400mg联合应用的方案与苯扎贝特单药治疗比较，能够进一步降低甘油三酯水平。单独应用他汀药物同样能够降低甘油三酯水平，尤其是阿托伐他汀。但氟伐他汀联合苯扎贝特可以使HDL-C水平升高20%，这是单独应用他汀类药物治疗不太可能得到的结果[8-10]。

由本研究结果可知，氟伐他汀的剂量从20mg增加到40mg后，并没有使LDL-C水平进一步降低。Kim BS等[11]研究显示，将阿托伐他汀的剂量增加4倍（从20mg增加到80mg），只能使LDL-C水平进一步降低8%，甘油三酯水平进一步降低13%。本研究结果发现，氟伐他汀40mg+苯扎贝特400mg与苯扎贝特单药应用比较，能够进一步降低甘油三酯水平，但对于氟伐他汀20mg+苯扎贝特400mg的配伍组合却没有发现这种优势。然而，最近公布的冠心病患者的干预研究结果[11]显示，采用40～80mg氟伐他汀单药治疗对于冠心病患者恶性终点事件的发生率具有显著影响。因此，对于冠心病合并存在混合型高脂血症的患者应用氟伐他汀20mg+苯扎贝特400mg的治疗方案应该重新评估。

另外，本研究结果显示与单药治疗比较，联合治疗并未增加不良反应的发生率，且未发现联合用药增加肌痛及肌肉损害的发生，这进一步证实了氟伐他汀相互作用少的特点。

综上所述，氟伐他汀40mg+苯扎贝特400mg可显著降低LDL-C及甘油三酯水平，升高HDL-C水平，同时不增加不良反应的发生率，对于冠心病合并混合型高脂血症患者疗效及安全性较好，值得临床进一步大样本试验证实。

表44 组患者不良反应比较（例，%%）Tab 4 Comparison of adverse drug reaction among 4groups（case，%%）

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Clinical Observation of Fluvastatin Combined with Bezafibrate in the Treatment of Coronary Disease Complicating with Combined Hyperlipidemia

WANG Yang，XIE Qin-li（Chongqing Emergency Medical Centre，Chongqing 400015，China）

OBJECTIVE：To observe the effect and safety of fluvastatin combined with bezafibrate in the treatment of coronary disease complicating with combined hyperlipidemia.METHODS：332patients with hyperlipidemia in our hospital were randomly divide into 4groups，while each group had 83cases.Group A was given oral administration of fluvastatin 40mg·d－1，group B oral administration of bezafibrate 400mg·d－1，group C oral administration of fluvastatin 20mg·d－1+bezafibrate 400mg·d－1，and group D oral administration of fluvastatin 40mg·d－1+bezafibrate 400mg·d－1.Treatment course lasted for 24weeks.The blood fat and ADRs of patients’were observed.RESULTS：Compared with before treatment，LDL-C level of 4groups decreased significantly（P＜0.05），HDL-C level increased significantly（P＜0.05），LDL-C of group A，C，D were better than that of group B（P＜0.001），and HDL-C of group B，C，D were better than group A（P＜0.001）.Therapeutic efficacy of group D was the best among 4groups.All groups had good tolerance and no adverse drug reaction occurred.CONCLUSION：Fluvastatin 40mg combined with bezafibrate 400mg is effective in the treatment of combined hyperlipidemia and can correct clinical index effectively.It has preferable safety and tolerance.

HDL-C；LDL-C；Triglyceride；Fluvastatin；Bezafibrate

R972+.6

A

1001-0408（2012）48-4563-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.48.18

＊主管药师，本科。研究方向：药剂。电话：023-63692260

2012-01-12

2012-10-24）