甲氨蝶呤皮下注射治疗类风湿关节炎的临床研究

冯艳广 魏琴 刘小军 王俊丽 孟凡涛 王慧娟

类风湿关节炎(RA)是一种病因不明的自身免疫性疾病，主要表现为对称性、慢性、进行性多关节炎，往往导致关节畸形和功能丧失。目前国内外首选甲氨蝶呤治疗类风湿关节炎，疗效显著。我们采用皮下注射甲氨蝶呤针治疗类风湿关节炎，使药物疗效提高，且副作用发生率明显下降，患者耐受性好，依从性提高。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 58例患者均来自2011年5月至2011年12月我科门诊和住院患者，均符合1987年美国风湿病协会(ACR)修订的RA分类标准［1］，年龄在18～65岁，且疾病处于活动期;病情活动的指标为:①关节肿胀数≥6个;②关节压痛数≥6个;③晨僵持续时间≥45 min;④血沉(魏氏法)≥28 mm/h;⑤C反应蛋白(CRP)≥20 mg/L。凡符合疾病活动指标中任三条者，可诊断为活动性RA。排除标准:①同时伴有严重心、肝、肾等重要脏器、血液系统、内分泌系统病变及病史者;②孕期和哺乳期妇女;③4周内关节腔内接受过皮质类固醇激素治疗者;④正处于急、慢性感染期间，或既往有活动性结核病病史者;⑤处于乙型肝炎病情活动期的患者;⑥恶性肿瘤患者或有家族史的易感人群。

1.2 研究方法 将58例患者随机分为治疗组30例和对照组28例，治疗组给予甲氨蝶呤针10 mg皮下注射，1次/周，连续用药24周;对照组给予口服甲氨蝶呤片10 mg，1次/周，连续用药24周。两组同时给予口服美洛昔康片15 mg/d，连续用药1月。

1.3 临床观察指标 患者在第一次用药及在此后第8、16、24周到医院随访，观察下列指标:疼痛视觉模拟(VAS)评分(0～100 mm)、晨僵、关节肿胀数、关节疼痛数、关节功能简明健康问卷调查表(HAQ)、患者对疾病状况的评估(0～100 mm)，医生对疾病总体状况评估(0～100 mm)。实验室辅助检查:包括血、尿常规、肝肾功能、血沉、C反应蛋白、双手关节(包括腕关节)X线片。

1.4 疗效评估 采用美国风湿病学院所制定的ACR20、ACR50、ACR70来评价疗效［2］。ACR20的反应定义是:患者压痛及肿胀关节数(28个)有20%的改善以及下列5项中至少3项有20%的改善:①患者评估的疼痛VAS评分;②患者评估的疾病总体状况VAS评分;③医生评估的疾病总体状况VAS评分;④健康状况问卷(HAQ);⑤急性期反应物(ESR或CRP)。ACR50、ACR70采用相同的标准分别定义为50%及70%的改善。

1.5 安全性评估 收集试验过程中发生的所有不良事件，并记录其强度、与药物的关系及所采取的对应措施。

1.6 统计学方法 采用SPSS 11.0软件进行统计学分析。比较采用t检验以及χ2检验，P＜0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般情况 对两组患者的一般情况、病程及基线时各项疗效观测指标(包括疼痛VAS评分、晨僵、患者对疾病VAS评分、医生对疾病总体状况的VAS评分、压痛关节数、肿胀关节数、HAQ、ESR、CRP进行比较。各项指标在两组患者之间差异无统计学意义(P＞0.05)，提示两组患者疾病活动度、功能受限程度相似，疗效指标均衡，具有较好的可比性。

2.2 疗效评估

2.2.1 达到ACR20改善的患者比例 治疗8、16、24周后，两组均有一定比例患者达到ACR20改善且呈上升趋势。在第8、16、24周时治疗组达到ACR20改善的比例均高于对照组，差异比较有统计学意义(P＜0.05)。见表1。

表1 表1两组达到ACR20改善的患者比例(例，%)

2.2.2 达到ACR50改善的患者比例 在第8、16、24周时，治疗组患者达到ACR50改善的有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表2。

表2 两组达到ACR50改善的患者比例(例，%)

2.2.3 达到ACR70改善的患者比例 在第8、16、24周时，治疗组患者达到ACR50改善的有效率明显高于对照组，两组差异具有统计学意义(P＜0.05)。见表3。

表3 各组达到ACR70改善的患者比例(例，%)

2.3 安全性评估 在本研究中，胃肠道不良反应表现为食欲下降、恶心、胃区不适等，均为轻中度，必要时予胃复安10 mg肌内注射可减轻上述症状，1～2 d后上述症状均可消失。胃肠道症状最为常见，两组之间差异有统计学意义(P＜0.05)。肝酶异常在两组中均有发生，表现为ALT和AST轻度升高，均在正常值的2倍以内，并经保肝治疗后肝酶恢复正常，两组之间差异有统计学意义(P＜0.05)。血液系统主要表现为一过性白细胞减低，可自行恢复正常，无严重骨髓抑制，差异有统计学意义(P＜0.05)。未见其他明显不良事件。见表4。

表4 与药物直接相关的主要不良事件发生情况(例，%)

3 讨论

类风湿关节炎是一种以对称性多关节炎为主要表现的慢性侵蚀性疾病，是以滑膜和骨侵蚀为主的系统性自身免疫性疾病。我国患病率约为 0.32-0.36%［3］。在目前RA不能被根治的情况下，防止关节破坏，保护关节功能，最大限度的提高患者的生活质量，是我们的最高目标，因此，治疗时机非常重要。早期积极、合理使用改善病情的抗风湿药治疗是减少致残的关键，对预后有着重要的意义。

甲氨蝶呤是一个疗效好、起效快、耐受性较好的改善病情的抗风湿药。但是，我国RA患者对甲氨蝶呤多不能耐受，出现胃肠道反应、肝酶升高、白细胞下降等副作用。因此多数患者依从性很差，得不到正规系统的治疗，致使致残率居高不下。本研究采用甲氨蝶呤针皮下注射和甲氨蝶呤片口服随机对照，了解两种方法在我国RA患者中的治疗效果及安全性。研究证明，治疗24周后两种治疗方法都取得了显著疗效，甲氨蝶呤针皮下注射优于口服;在安全性方面，治疗组胃肠道症状、肝功能异常、白细胞减少发生率明显低于对照组。

总之，本研究证明甲氨蝶呤针皮下注射治疗RA可以有效改善症状，降低疾病活动度及炎性实验室指标，改善患者关节功能状态，提高生活质量，且疗效优于口服甲氨蝶呤片，同时，不良反应少，具有较好的安全性和耐受性。由于观察时间短，受累关节在影像学方面的改变还缺乏资料和证据，今后应通过随访，进一步了解该方面的情况。

［1］Arnett FC，Edworthy SM，Bloch DA，et al.The American Rheumatism Association 1987 revised criteria for the classification of rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1988，31(3):315-324.

［2］Felson DT，Anderson JJ，Boers M，et al.American College of Rheumatology Preliminary definition of improvement in rheumatoid arthritis.Arthritis Rheum，1995，38(6):727-735.

［3］中华医学会.临床诊疗指南风湿病分册.北京:人民卫生出版社，2005:1.