5-羟基黄酮类衍生物的合成

于小凤， 夏洪城， 陈美琳， 罗 明， 苏 亚

(江苏大学 药学院,江苏 镇江 212013)

黄酮类化合物广泛存在于天然产物中，具有抗肿瘤、抗炎、抗病毒、抗氧化等作用[1]。黄酮结构中的5-位羟基对其生物活性具有重要的作用[2～3]。

研究[4]表明，黄酮类化合物的抗细菌和抗真菌作用在于3-位芳甲酰基团的存在。为此，本文以2′,6′-二羟基苯乙酮(1)为起始原料，设计并合成了3-芳甲酰基-5-羟基黄酮衍生物(4a～4d)和5-羟基黄酮衍生物(4e～4h)(Scheme 1)。 1与芳酰氯(2a～2h)经O-酰化和Baker-VenKataraman重排制得(3a～3e)；3在浓硫酸的催化下发生环合反应合成了4a～4d或4e～4h(其中4b,4d和4e为新化合物)，其结构经1H NMR和MS表征。4的合成，为其生物活性筛选奠定基础。

1 实验部分

1．1 仪器与试剂

WRS-1B型数字熔点仪(温度未经校正)；Bruker ARX-300 MHz或Bruker ARX-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标)；Finnigan LCQ型液相色谱-质谱联用仪(LC-MS)。

所用试剂均为分析纯;其中丙酮经干燥处理。

1.2 合成

(1)3的合成通法

在反应瓶中加入1 4.5 g(30 mmol)，无水碳酸钾30 g(220 mmol)及丙酮150 mL，搅拌下于室温缓慢滴加2 60 mmol,滴毕,回流反应12 h。冷却，抽滤，滤饼用少量丙酮洗涤,加入10%乙酸530 mL中，充分搅拌，有大量CO2气体放出，有黄色固体沉淀析出，搅拌至沉淀完全折出(2 h);抽滤，滤饼用水洗，干燥后经丙酮重结晶得黄色固体3a～3h。

CompabcdefghAr - - -MeO -Cl -Cl - -F -NO2

Scheme1

(2) 4的合成通法

在锥形瓶中加入3 25 mmol和浓硫酸36.6 mL，冰浴冷却下搅拌反应4 h。倒入大量冰水中，析出白色固体，抽滤，滤饼加入5%碳酸钾溶液(150 mL)中，煮沸1 h;冷却，析出固体,抽滤，滤饼用混合溶剂[V(乙酸乙酯) ∶V(乙醇重结晶)=4 ∶1]重结晶得黄色固体4a～4d或4e～4h)。

4a: 产率73.1%, m.p.173 ℃～174 ℃(173 ℃～174℃[18])；1H NMRδ： 6.89(d,J= 8.4 Hz， 1H), 7.06(d,J=8.4 Hz， 1H)， 7.96(m， 2H), 7.37～7.68(m， 9H)。

4b: 产率64.9%, m.p.186 ℃～187 ℃；1H NMRδ: 2.31(s, 3H), 2.39(s, 3H), 6.88(m, 2H), 7.14(m, 4H), 7.29(m, 3H), 7.59(m, 2H)； ESI-MSm/z: 39, 65, 91, 108, 119, 137, 235, 263, 279, 353, 370。

4c: 产率69.3%, m.p.190 ℃～192 ℃(189 ℃～190 ℃[18])； 1H NMRδ： 3.47(s, 3H), 3.73(s, 3H), 6.82(d,J=8.29 Hz, 2H), 6.91～7.00(m, 4H), 7.77(d,J=7.76 Hz, 1H), 7.52(s, 1H), 7.48(m, 3H); ESI-MSm/z: 403。

4d: 产率53.6%, m.p.>280 ℃;1H NMRδ： 12.12(s, 1H), 6.96(dd,J=0.69 Hz, 0.81 Hz, 1H), 6.87(dd,J=0.81 Hz, 0.84 Hz, 1H)， 7.19～7.38(m, 7H)， 7.60(t, 1H), 7.45～7.53(m, 2H); ESI-MSm/z: 411。

4e: 产率56.8%, m.p.172 ℃～173 ℃;1H NMRδ： 12.46(s, 1H), 7.91(s, 1H)， 7.78(d,J=7.59 Hz, 1H)， 6.72(s, 1H), 7.45～7.60(m, 3H), 7.02(d,J=8.37 Hz, 1H), 6.84(d,J=8.2 Hz, 1H); ESI-MSm/z: 273。

4f: 产率55.7%, m.p.181 ℃～182 ℃(183 ℃～185℃[5]);1H NMRδ： 2.44(s, 3H), 6.70(s, 1H), 6.80(d,J=8.37 Hz, 1H), 6.99(d,J=8.37 Hz, 1H)， 7.32(d,J=8.22 Hz, 2H), 7.53(t, 1H), 7.80(d,J=8.22 Hz, 2H), 12.61(s, 1H); ESI-MSm/z: 253。

4g: 产率47.2%, m.p.(Amorph)[19];1H NMRδ： 12.53(s, 1H), 7.93(m, 2H), 7.55(t, 1H), 7.23(m, 2H), 6.98(dd,J=0.84 Hz, 0.87 Hz, 2H), 6.82(d,J=8.4 Hz, 1H), 6.68(s, 1H); ESI-MSm/z: 257。

4h: 产率54.1%, m.p.294 ℃～297 ℃(296 ℃～298℃[5])。

2 结果与讨论

Baker-Venkataraman反应[5～9]具有反应较为温和、操作简单、原料易得等优点，一直是合成黄酮的常用方法。可用叔丁醇钾[9]、碳酸钾[10]、有机锂试剂[11，12]、相转移催化剂[13]等代替氢氧化钾、吡啶等经典的碱性催化剂，不需分离纯化邻芳甲酰氧基苯乙酮中间体，直接处理可得到取代的1,3-丙二酮，进而环合成黄酮。但由于有机锂操作需在低温下进行，且试剂较贵；相转移催化剂较贵，且常使用苯作为溶剂，毒性较大；叔丁醇钾适合大量合成，但也较贵；相对面言，碳酸钾作为催化剂具有反应条件温和，操作简便等优点[14，15]。

本文在相关文献[16]方法的基础上，以1与2在丙酮和无水碳酸钾中一步制得Baker-Venkataraman重排产物3。环合反应采用浓硫酸冰浴反应4 h代替硫酸、醋酸加热反应12 h的方法[14,15]方法，既缩短了反应时间，又简化了实验操作。所得环合产物4用乙酸酯、乙醇重结晶即可。利用上述改进的Baker-Venkataraman反应，2与1反应生成的主产物可能是5-羟基黄酮衍生物，也可能是3-芳甲酰基-5-羟基黄酮衍生物。因此本论文以1与2反应，分析产物的规律，并得到一系列黄酮类化合物进行生物活性筛选，为新药开发奠定基础。

从反应机理[20]可知，1与2经Baker-Venkataraman重排可以得到5-羟基黄酮，也可以合成3-芳甲酰基黄酮。在文献[5～7]方法中，1与不同位置取代的苯甲酰氯在碱性(氢氧化钾或碳酸钾)条件下经Baker-Venkataraman重排得到的主产物为3-芳甲酰基-5-羟基黄酮，但随反应时间延长[5]，5%碳酸钾溶液中加热回流[6]后得到的主产物则为5-羟基黄酮。本文间位、对位取代的苯甲酰氯(2e～2h)与1反应得到5-羟基黄酮化合物。与文献[5～7]不符，可能是因为在浓硫酸冰浴条件下环合，使反应停留在Ⅰ阶段。邻位取代苯甲酰氯(2a～2d)与1反应得到的主产物为3-芳甲酰基-5-羟基黄酮，虽然是在相同的冰浴条件下环合，但由于邻位取代基团位阻的影响促使Ⅰ向Ⅱ转变(Scheme 2)，进而生成3-芳甲酰基-5-羟基黄酮。

Scheme2

苯甲酰氯(1a)与1在Baker-Venkataraman重排后一步就直接生成3-芳甲酰基-5-羟基黄酮，与文献[5～7]报道相符。可见反应时间、反应温度、空间位阻，甚至重结晶溶剂[8]对最终主产物的形成都会产生影响。

本文用改进的Baker-Venkataraman重排法对5-羟基黄酮类衍生物的合成提供了一种简便的方法。

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