新型溶药器对减少静脉药物配置中不溶性微粒污染的作用研究

王晓红，崔秀彦，李红娜，王耀华，赵丹宁

（河北大学附属医院，河北保定 0 7 1 0 0 0）

新型溶药器对减少静脉药物配置中不溶性微粒污染的作用研究

王晓红＊，崔秀彦，李红娜，王耀华，赵丹宁

（河北大学附属医院，河北保定 0 7 1 0 0 0）

目的：研究影响静脉药物复配液中微粒含量的因素，探讨减少不溶性微粒的最佳方法。方法：以≥1 0 μm和≥2 5 μm不溶性微粒数为指标，采用光阻法对注射用氨苄西林钠在不同配液器具（一次性注射器、自制新型溶药器）、配液环境（治疗室、静脉配置中心（PIVAS））、药物剂量（3、6支）下的复配液进行微粒测定。结果：相同条件下，溶药器组比注射器组微粒数目明显更少（P＜0.0 0 1）；用注射器配置时，PIVAS组比治疗室组在配置相同剂量的复配液时微粒数目明显更少（P＜0.0 0 1）；在相同配液环境中3支组比6支组微粒数目明显更少（P＜0.0 5或P＜0.0 0 1）；用溶药器配置时，PIVAS组与治疗室组、3支组与6支组比较无明显差异（P＞0.0 5）。结论：新型溶药器能明显减少复配液中的不溶性微粒，同时不易受配液环境、药物剂量的影响。

不溶性微粒；配液环境；配液容器；药物剂量；复配液

不溶性微粒通常系指外源性的、绝大多数粒径≤5 0 μm、具有流动性与不溶性、在体内不能代谢的微小异物微粒[1]，其可引起肉芽肿、肺水肿、静脉炎、过敏反应等。在输液反应的引发因素中，以不溶性微粒超标最多[2]，因此对不溶性微粒的控制已成为目前输液领域中普遍重视的问题之一。药液中的微粒来源以制备过程中引入占很大比例。为了研究静脉药物复配液中影响微粒含量的因素，探讨减少不溶性微粒的方法，本试验在塑料瓶（袋）装液体的广泛应用基础上，对不同配液器具、配液环境及药物剂量所引入不溶性微粒进行检测、分析。

1 仪器与材料

1.1 仪器

ZWF-6 F型注射微粒分析仪（天津天河医用电子仪器厂）；CHB1 8 0 0-Ⅰ水平层流净化工作台（上海振梓创空气净化设备有限公司）。

1.2 试药

注射用氨苄西林钠（齐鲁制药有限公司，批号：6 0 9 0 2 1 3 BF，规格：每支0.5 g）；氯化钠注射液（中国大冢制药有限公司，批号：9 L9 9 1 3，规格：9 g·L－1）。

1.3 器具

一次性注射器（山东威高集团有限公司，批号：2 0 1 0 0 3 0 1，规格：2 0 mL）；新型溶药器（自制）。

2 方法

2.1 新型溶药器的结构

新型溶药器的一端为侧孔针头，针头的尾部连接滤器。滤器的孔径为0.4 5µm，滤器的另一端连接三通、四通或多通装置，后者分别安装上数量不等的双腔针头。该针头内有2个通道，一个通道为药液流通的通道，另一个通道与大气相通。通道的外口装有过滤器，滤器外套一活塞。使用时，根据需要溶解西林瓶药物的数量，选择三通、四通或多通装置，每一通道上都有1个卡子，溶解西林瓶药物的数量少于3个时，可关闭多余的通道。新型溶药器见图1，双腔针头见图2。

图1 新型溶药器图示Fig 1 Diagram of new medicine dissolution apparatus

图2 双腔针头图示Fig 2 Diagram of doublelumen needle structural

2.2 复配液的制备

将注射用氨苄西林钠进行复配，每个配液器具仅限于1瓶液体。

2.2.1 用一次性注射器复配：分别在病房治疗室和PIVAS的不同环境下，常规开启消毒瓶盖，用一次性注射器一次抽取适量氯化钠注射液，按照每瓶3 mL分别加入至一定数量的注射用氨苄西林钠西林瓶中，摇动瓶身待溶液充分溶解后，用同一注射器将溶液抽出，回注入液体瓶中。

2.2.2 用新型溶药器复配：分别在病房治疗室和PIVAS的不同环境下，常规开启消毒瓶盖，将新型溶药器侧孔针头刺入塑料瓶装氯化钠注射液中，开放三通装置，双腔针头分别插入每个注射用氨苄西林钠西林瓶中，挤压液体瓶，液体同时流入西林瓶，此时不要拔出针头，摇动西林瓶溶解后，将西林瓶抬高倒置，可松手、挤压、松手反复的操作，利用负压的作用西林瓶的药液即可全部回抽至液体瓶，整个操作完全在一密闭状态下进行。

2.3 检测方法

按2 0 1 0年版《中国药典》注射液不溶性微粒检查法进行测定[3]。每一样品的检测值弃去首次数据后，连续测定3次取均值作为该样品的微粒数。

2.4 影响不溶性微粒因素的考察

选取不同配液器具（一次性注射器、新型溶药器）、配液环境（治疗室、PIVAS）、药物剂量（3、6支）为考察因素，以复配液中≥1 0 μm和≥2 5 μm的不溶性微粒数为指标，对各因素和水平进行评价和分析。

2.5 统计学分析

3 结果

不同配液容器、配液环境、药物剂量条件下复配液中不溶性微粒数见表1。

表1 不同配液容器、配液环境、药物剂量条件下复配液中不溶性微粒数（个/mL，x ±s，n＝3）Tab 1 Insoluble particle in compound liquid mixture in different apparatus，mixing environment and drug dosages（number/mL，x ±s，n＝3）

由表1可知，与一次性注射器比较，新型溶药器只有在PIVAS配置3支药物、测试粒径≥2 5 μm微粒时显示无显著性差异（P＞0.0 5），但复配液中微粒数目有减少趋势；其余复配液中微粒数均明显减少（P均＜0.0 0 1）。与治疗室比较，在PIVAS使用一次性注射器配置时，无论是加入3支药物还是6支药物，其复配液中的微粒数均明显减少（P均＜0.0 0 1）；而使用新型溶药器配置时，其复配液中微粒数均无显著性差异（P＞0.0 5）。与加入3支药物比较，使用一次性注射器在PIVAS和治疗室配置时，加入6支药物的复配液中微粒数明显增加（P＜0.0 5或P＜0.0 0 1）；而使用新型溶药器在PIVAS和治疗室配置时，加入6支药物的复配液中微粒数无显著性差异（P＞0.0 5）。

4 讨论

4.1 新型溶药器能明显减少复配液中微粒的数目

由表1结果可知，新型溶药器的使用明显减少了复配液中不溶性微粒数。分析其机制是该溶药器避免了加药过程中反复抽拉注射器活塞，以及穿刺胶塞而造成的药液污染和杂质带入，实现的是一完全密闭状态下的操作。尤其是三通装置的使用可以一次完成对多支药物的抽吸，使西林瓶穿刺次数减少，减少了微粒的来源，而且溶药器的侧孔针头也能明显地减少微粒的产生[4]。溶药器的双腔针头的气体通道的针柄侧壁安装了滤器，可防止大气中的微粒进入药液；液体通道的管腔中间也设置了滤器，滤器的孔径为0.4 5 μm，采用先进的核孔滤膜作为过滤介质，具有流量大、密度高等优点，最大限度地截留了药液中的不溶性微粒。虽然临床输液都在使用带终端滤器的输液器，但因不同厂家过滤装置不同，过滤效果也不同[5]。有资料报道，输液器中的微孔滤膜不能起到完全的过滤作用[6]，因此不能单纯依靠输液器的终端滤器作为阻止微粒进入人体的最后一道防线。

4.2 配液环境是影响复配液中的微粒含量的重要因素

在加药剂量相同的条件下，使用注射器调配时，由于配置环境不同，PIVAS和病房治疗室配置的复配液微粒数比较有显著性差异（P＜0.0 0 1），在PIVAS进行药物配置能明显减少微粒产生。这是因为病房治疗室的开放环境，不能保证冲配药物环境的洁净度，微粒、热原、活性微生物等普遍存在，抽出的注射器活栓增加了微粒黏附的机会，极易造成药液污染[7]。而PIVAS洁净区内环境为万级，人员进入操作间时要穿戴防静电隔离服，带一次性口罩和无粉尘的手套，药品配置均在百级的净化台中进行。因此配置过程中消除了空气、着装等客观因素的影响，从而有效地减少了复配过程中引入的微粒。

而同样在加药剂量相同的条件下，使用新型溶药器调配时，在PIVAS和病房治疗室配置的复配液微粒含量比较无统计学意义（P＞0.0 5），表明使用新型溶药器在不同的环境下进行药物配置其微粒含量无显著性差异。因此使用新型溶药器调配时，配液环境对复配液中不溶性微粒的含量影响甚微，这是由于新型溶药器在整个调配过程中的全密闭性和滤器的过滤作用，可以起到近似超净工作台的作用。

4.3 配置药品的复杂性是影响复配液微粒含量的重要原因

在配置环境相同的条件下，使用注射器调配时，加入6支药物与加入3支药物的复配液微粒数比较有统计学意义（P＜0.0 5或P＜0.0 0 1）。随着加药数目的增多，复配液微粒数目明显增加。而药品规格小、加入数目多导致的配置的复杂性是增加微粒来源的重要因素，因此加大包装规格是减少微粒产生的有效途径。《中国药典》2 0 1 0年版规定，≥1 0 0 mL静脉滴注用注射液中不溶性微粒，每1 mL中≥1 0 μm的微粒不得超过2 5个，≥2 5 μm的微粒不得超过3个；小于1 0 0 mL静脉滴注用注射液、静脉注射用无菌粉末，每个供试品中≥1 0 μm的微粒不得超过6 0 0 0个，≥2 5 μm的微粒不得超过6 0 0个[3]。从标准中可以看出，对小剂量注射剂或灭菌粉末仅以单个容量不溶性微粒为标准，对复配以后的输液未作要求，这就会导致人们不太关注如何更好地控制复配液不溶性微粒的数量。而药厂为了使产品不溶性微粒符合《中国药典》规定，不去加大投资改善落后的生产工艺和生产环境，而是减小包装剂量，这样在加药过程中就需要反复地穿刺，增加了微粒的来源。因此建议药厂生产多种规格的包装剂量，对于药物集中配置的PIVAS，可以引入大规格的包装，既能减少穿刺数目、减少微粒产生，又能减少患者医疗费用。

而同样在配置环境相同的条件下，使用新型溶药器调配时，加入6支药物与加入3支药物的复配液从研究数据中分析不溶性微粒数有升高趋势，但2组比较无统计学意义（P＞0.0 5）。因此使用新型溶药器调配时，加药剂量对复配液中不溶性微粒的含量影响不大。

总之，配液器具、环境和配置药品的复杂性是影响复配液中微粒含量的重要因素，而新型溶药器的使用能明显减少不溶性微粒的产生，同时不易受配液环境、药物剂量的影响。

[1] 毛 璐，甄健存，陈志刚，等.静脉滴注药物中不溶性微粒的考察[J].中国药学杂志，2 0 0 6，4 1（1）：4 5.

[2] 赵广娟.临床输液反应2 8 8例分析及对策[J].中国实用医药，2 0 0 8，3（1 2）：6 1.

[3] 国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2 0 1 0年版.北京：中国医药科技出版社，2 0 1 0：附录7 1-7 2.

[4] 秦秀丽，商月娥，徐今宁，等.临床治疗中减少输液微粒污染的研究[J].护士进修杂志，2 0 0 7，2 2（1 3）：1 1 5 9.

[5] 丁长玲，孙丰润，王 玉，等.带过滤装置的注射器对3种中药注射液微粒截留的实验研究[J].中国药房，2 0 0 5，1 6（9）：6 6 2.

[6] 李建凯，李 莉，赵元文，等.六种中草药注射液配伍葡萄糖注射液后对输液质量的影响[J].中国现代应用药学，2 0 0 8，2 5（3）：2 5 5.

[7] 蔡卫民，袁克俭.静脉药物配置中心使用手册[M].北京：中国医药科技出版社，2 0 0 5：5.

Effects of Insoluble Particle Pollution of Intravenous Admixture Reduce by New Medicine Dissolution Apparatus

WANG Xiao-hong，CUI Xiu-yan，LI Hong-na，WANG Yao-hua，ZHAO Dan-ning
（The Affiliated Hospital of Hebei University，Hebei Baoding 0 7 1 0 0 0，China）

OBJECTIVE：To study the influencing factors of the content of particles in intravenous compound liquid mixture，and to discuss the optimal method of reducing insoluble particles.METHODS：Using≥1 0μm and≥2 5μm of insoluble particle number as index，light blockage method was used to determine the particle in compound liquid mixture of Ampicillin sodium for injection by different apparatus（disposable syringe，self-made new medicine dissolution apparatus）in different mixing environment（therapeutic department，PIVAS）at different doses（3or 6bottles）.RESULTS：Under the same conditions，particle number of medicine dissolution apparatus group was significantly fewer than that of syringe group（P＜0.0 0 1）；using a syringe，particle number of PIVAS group was significantly fewer than therapeutic department group when using same dose of compound mixture（P＜0.0 0 1）；under same mixing environment，particle number of 3bottles group was fewer than that of 6bottles group（P＜0.0 5or P＜0.0 0 1）；using medicine dissolution apparatus，there was no significant difference between PIVAS group and therapeutic department group，3bottles group and 6bottles group（P＞0.0 5）.CONCLUSION：New medicine dissolution apparatus can significantly reduce the generation of insoluble particle in compound liquid mixture，and is not affected by fluid mixing environment and drug dosage easily.

Insoluble particle；Mixing environment；Mixing apparatus；Drug dose；Compound liquid mixture

R9 2 7.1 1

A

1 0 0 1-0 4 0 8（2 0 1 2）2 9-2 7 1 8-0 3

DOI1 0.6 0 3 9/j.issn.1 0 0 1-0 4 0 8.2 0 1 2.2 9.1 1

2 0 1 1-0 8-0 8

2 0 1 1-0 9-0 6）