晚期直肠癌术前介入栓塞化疗与静脉途径新辅助化疗的对比研究

何建峰，冉文华，张 敬，张 靖

（重庆市黔江中心医院普外科 409800）

直肠癌是消化道常见的恶性肿瘤。直肠癌的发病率逐年上升[1]。近年来直肠癌的新辅助治疗越来越引起人们的重视[2]。但目前国际上对直肠癌的新辅助治疗策略并未达成共识[3]。目前广泛开展的新辅助化疗，主要经静脉途径，可使肿瘤缩小、恶性程度降低，能一定程度上提高手术根治性切除率及保肛率，但化疗不良反应重，化疗有效率不高，效果不尽如人意。因此，如何提高晚期直肠癌的手术根治性切除率及保肛率，是胃肠外科亟待解决的一大难题。本文旨在探讨术前经股动脉介入栓塞化疗在晚期直肠癌治疗中的价值。现将本院行术前介入栓塞化疗结合手术治疗晚期直肠癌30例的疗效报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择本院2007年7月至2011年7月收治的晚期直肠癌患者57例，随机分为对照组27例，行静脉途径新辅助化疗结合手术治疗。实验组30例，行介入栓塞化疗结合手术治疗。纳入标准：无严重基础疾病；经纤维结肠镜及病理检查确诊；Dukes分期为B期及以上；无远处转移；无肠梗阻；经常规肠道准备后限期手术。两组间一般资料见表1。

表1 两组患者一般资料

1.2 方法 实验组术前行Seldinger法股动脉穿刺，在数字减影血管造影技术（digital subtraction angiography，DSA）下超选动脉。高位直肠癌选直肠上动脉，低位直肠癌加选双侧髂内动脉。药物用量为5－氟尿嘧啶（5－fluorouracil，5－FU）0.75 g／m2、亚叶酸钙（CalciumLeucovorin，LV）200 mg／m2、奥沙利铂（oxaliplatin，OXA）85 mg／m2。所有药物均经生理盐水稀释至70～100 mL，注射时间为20～30 min。药物注射完毕后，在超选肿瘤血管的前提下以超液化碘油作栓塞剂栓塞。术毕拔出导管，穿刺点压迫15 min后加压包扎，患肢制动12 h，密切观察足背动脉搏动情况及腹痛情况，常规予以制酸、保肝、对症治疗。对照组第1天OXA 85 mg／m2静脉滴注，第1～2天LV 200 mg／m2，在输注5－FU前2 h静脉滴注，第1～2天5－FU 400 mg／m2静脉注射，然后每天用600 mg／m2，22 h持续静脉滴注，第1～2天常规予以制酸、保肝、对症治疗。

1.3 手术治疗 所有病例均于化疗后（14±3.2）d手术。术前常规肠道准备，采用气管插管全身麻醉，取截石位，左下腹旁正中切口。根据术中探查情况，能根治性切除则行Dixon或Miles，不能根治性切除则仅行姑息性切除或左下腹造口术。术中均使用强生（上海）医疗器材有限公司CDH33管状吻合器（闭合高度2.0 mm）吻合，术后经右侧锁骨下静脉肠外营养3～5 d。

1.4 观察指标 化疗不良反应，包括消化道症状（恶心、呕吐、腹痛、腹泻），肝、肾功能损害，神经毒性，骨髓抑制（以白细胞降至3.0×109／L为纳入标准），手足综合征；手术根治性切除率；保肛率；术后并发症发生率（主要指吻合口瘘）。

1.5 统计学处理 应用SPSS16.0软件进行数据分析，计量资料以±s表示，计数资料采用χ2检验，组间比较采用t检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

两组化疗不良反应发生率和手术根治性切除率、保肛率、术后并发症发生率见表2～3。

表2 两组患者化疗不良反应比较[n（%）]

表3 两组患者手术根治性切除率、保肛率、术后并发症发生率比较[n（%）]

3 讨 论

新辅助化疗指进展期恶性肿瘤术前进行的化疗。目的在于缩小肿瘤体积，减少周围组织的侵犯、粘连，促使肿瘤降期，提高手术切除率；杀灭血液循环中的游离癌细胞，预防远处转移；杀伤肉眼不可见的亚临床癌灶及微小的转移淋巴结，减少术后复发。传统的静脉途径新辅助化疗，经基础和临床证实，能一定程度提高晚期直肠癌手术根治性切除率及保肛率，但仍然存在诸多问题。药物经静脉内灌注后，药物的分布是由局部血流量决定的，血流丰富的器官局部分布较多，导致靶器官药物浓度低，化疗有效率低。且因药物用量较大，化疗不良反应重，很多患者不能耐受，治疗依从性差[4]。20世纪70年代国内外兴起术中动脉插管，术后经导管给予化疗药物治疗恶性肿瘤的小高潮，后因技术原因逐渐减少了应用。进入20世纪80年代，随着影像监视设备的进步以及选择性及超选择性动脉插管技术的成熟，经动脉插管介入化疗已经成为治疗恶性肿瘤的重要手段[5]。

本研究发现，实验组化疗不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05），消除了患者对化疗的恐惧心理，依从性提高。实验组手术根治性切除率及保肛率明显高于对照组（P＜0.05），是介入栓塞化疗优于静脉途径新辅助化疗的核心体现。介入栓塞导致血管闭塞，组织炎症水肿，吻合口瘘是外科医师最担心的问题。本研究发现，两组患者吻合口瘘的发生率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。作者认为介入栓塞化疗后手术时机的选择至关重要，以间隔2周为宜，此时侧支循环的形成保证了吻合口的血供。另外，因直肠壁较厚，血管栓塞后组织变硬、变脆，吻合器闭合高度应选择2.0 mm以上，这样能够避免器械对吻合口组织的过分挤压和牵拉，保证吻合口肠壁的厚度和血供。术后及时肠外营养，补充清蛋白，亦是预防吻合口瘘的重要方法。安全性方面，实验组30例中只有1例出现穿刺点出血，量不大，后经重新加压包扎后止血，所有病例均未出现误栓及消化道穿孔。

肿瘤主要是以动脉供血为主[6]。经动脉介入化疗时，药物首先进入靶器官，药物分布不受血流分布的影响，由于靶器官的首过代谢和首过提取作用，癌灶及灶旁组织的药物浓度比静脉途径显著增高[7]。经典的药代动力学理论认为，抗癌药具有以下特点：一定范围内抗癌药物的细胞杀伤作用呈浓度依赖性，即局部药物浓度增加1倍，杀死肿瘤细胞数量可增加10～100倍，在达到有效浓度后，作用时间愈长，疗效愈好[8]。有研究证明，超选择动脉介入化疗，可使癌组织和癌旁淋巴组织药物浓度为全身化疗时的19倍和23倍，门静脉血中的药物浓度为全身化疗的4～200倍[9]。因此，本研究认为，靶器官内高浓度的化疗药物的直接杀伤作用，是介入化疗的独特优势。顾晋等[10]研究结果表明，术前介入化疗可通过上调癌细胞p16和Rb蛋白的表达，在C1／S限制点，抑制细胞进入S期，增强了肿瘤细胞对化疗药物的敏感性。

血管形成是实体瘤生长与转移的必要条件，抑制肿瘤血管的生长，可以抑制肿瘤细胞的扩增[11]。本研究显示，在推注化疗药物后，在超选肿瘤血管的前提下以超液化碘油作栓塞剂直接栓塞肿瘤的供血动脉，阻断肿瘤血供，导致血管闭塞及肿瘤细胞坏死，亦加强了疗效。张伟等[12]研究发现，术后病理检查显示癌细胞坏死较广泛，坏死多发于血管周围，组织有明显炎症反应，炎症细胞浸润。新辅助治疗后良好的病理反应能显著改善晚期直肠癌的预后[13]。

直肠癌一旦得以确诊，就应考虑亚临床肝转移的可能[14]。Hladkyǐ等[15]研究发现，术前介入栓塞化疗能明显降低直肠癌的转移率及复发率。动脉途径给药后，携带高浓度化疗药物的门静脉血流经肝脏能有效预防直肠癌肝转移，其后再次进入体循环，形成全身化疗，对肿瘤造成二次打击，加强了介入化疗的疗效。总之，晚期直肠癌术前介入栓塞化疗能降低化疗不良反应发生率，提高手术根治性切除率及保肛率，优于传统静脉新辅助化疗，值得临床广泛推广。

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