脑电非线性动力学分析在抑郁症中的应用及抗抑郁药的疗效观察

瞿 祥 王艺明

1.贵州省人民医院急诊科，贵州贵阳 550000；2.贵阳医学院附属医院心理科，贵州贵阳 550004

脑电非线性动力学分析在抑郁症中的应用及抗抑郁药的疗效观察

瞿 祥1王艺明2

1.贵州省人民医院急诊科，贵州贵阳 550000；2.贵阳医学院附属医院心理科，贵州贵阳 550004

目的 探讨脑电非线性动力学变化在抑郁症中的应用及抗抑郁药的疗效观察。 方法 选取30例抑郁症患者，符合CCMD-3中国精神疾病诊断标准和汉密顿抑郁量表（HAMD）24项评分＞35分，同时选取30例健康者作为对照组；采集受试者安静闭眼状态下的脑电信号，分析抑郁症患者脑电非线性动力学参数关联维数（correlation dimension，D2）值的变化规律；分析抑郁症患者经抗抑郁药帕罗西汀治疗3周前后D2值变化规律。 结果 安静闭眼状态下，抑郁组患者大脑皮质的大部分区域，如双侧前额、额部，右中央，左侧顶、枕、前颞、中颞，左、右后颞的D2值增高，与对照组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）；与治疗前比较，抑郁症患者经药物治疗3周后大脑皮质的部分区域，如左右前额、左前颞、右后颞的D2值降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。 结论 抑郁症患者大部分脑区脑电信号D2值增高，治疗3周后部分脑区D2值降低，提示脑电非线性动力学分析可以客观地观测到抑郁症患者的大脑皮质电活动，可能成为一种客观评价抗抑郁药物治疗效果新的检测手段。

抑郁症；脑电描记术；非线性动力学；关联维数

抑郁症患者具有情感抑制、行为异常、思维迟缓等核心症状[1]，并且和认知障碍相关，而大脑皮质及皮质下结构的功能变化影响患者的认知能力，额叶及皮质下中枢的早期脑电轻微异常改变将成为研究抑郁症皮质电活动情况及治疗评估的重点。

脑电信号是大脑神经元兴奋性和抑制性突触后电位的总体反映，生理及病理情况表现各异，当大脑发生微妙的变化时，脑电也出现相应的变化。目前针对情感性精神障碍的脑电研究多是检测患者脑电的波形、波幅以及功率谱等的变化，此类线性分析方法在稳定性和敏感性方面较差，无法全面准确地反映脑电的活动变化。脑电活动具有确定性混沌的特性，人类大脑是一个复杂的自组织的非线性动力学系统，非线性动力学分析方法也因此更广泛地应用于对大脑功能的基础和临床研究，它可以提供线性分析不能获得的有关神经网络功能的信息[2]，而作为一种新兴的交叉性技术脑电非线性动力学分析，则可以提供有关神经网络功能、相互联系的信息以及大脑功能活动变化轨迹等情况，为医学的发展提供新的研究方法和手段，目前已有针对认知障碍（阿尔茨海默氏病等）、癫痫、脑损伤、中风、麻醉等疾病进行脑电非线性动力学分析方面的研究[3]，在临床神经病学的早期诊断和病程预测以及治疗评估等方面显示了较高的信效度，而在涉及认知因素的精神神经疾病（如抑郁症、自闭症、精神分裂症）等方面，由于患者的外在体征并不明显，主要表现为大脑与心理的结构异常和功能障碍等内隐特征，所以脑电非线性动力学在这些方面的应用还需借鉴来自临床神经病学方面的经验、数据和技术标准。脑电非线性分析的常用相关参数有关联维数 （correlation dimension，D2）、 近似熵（Approximate Entropy，ApEn）、复杂度（complexity，Cx）等特征性参数，是描述信号复杂性和规律性的参数，能够体现脑电信号的动力学特性。在本研究中选取D2作为分析指标，利用混沌与分形理论等非线性动力学原理和方法观察抑郁症患者脑电非线性动力学变化，探讨抑郁症患者大脑皮质电活动情况，评价抑郁症患者抗抑郁药物治疗效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取贵阳医学院附属医院心理科就诊的首发抑郁组患者30例，设为抑郁组，其中，男12例，女18例；年龄40～60岁，平均（48.93±6.18）岁；病程4个月～2.5年；均为右利手。入组标准：①所有患者符合CCMD-3中国精神疾病诊断标准中有关抑郁症的诊断标准；②汉密尔顿抑郁量表共24项评定项目评分＞35分；③检查前1个月未服用过任何抗精神药物。排除标准：①排除脑、心、肝、肾、肺等重要脏器疾病，排除糖尿病、甲亢等代谢性疾病；②排除神经系统疾病及精神活性物质依赖者及其他精神障碍，③排除精神发育迟滞；④排除全身系统性疾病所致抑郁。抑郁量表均固定两名精神科副主任医师评定。

对照组入组标准：来自贵阳医学院附属医院体检中心健康体检人群30例，其中，男12例，女18例；年龄42～61岁，平均（49.27±7.12）岁。纳入标准：①目前精神状态良好，既往无精神疾病史，及精神疾病家族史；②汉密尔顿抑郁量表24项评分＜8分；③全面体格检查及实验室检查未发现明显躯体疾病，均为右利手。本研究均取得患者本人及家属的知情同意，并签署知情同意书。

1.2 仪器与方法

1.2.1 脑电信号放大器 ZN16E型高频脑电信号放大器（四川省智能电子实业公司），通频带0.3～100 Hz（常规脑电一般只采集30Hz以下的脑电信号，本试验将通频带设在0.3～100Hz，这样将避免丧失30～100 Hz高频成分所包含的信息），采样频率500 Hz，模／数转换位数为12位。按照国际标准导联10～20系统安放和记录16导脑电信号，以双耳垂为参考。

1.2.2 联想旭日C462A型电脑 采集、记录所有受试者脑电信号。

1.2.3 ZN16E型非线性脑电分析仪 采集30例抑郁组患者和30例对照组在安静闭眼状态下的脑电数据并进行分析。所有受试者24 h内禁烟、酒、咖啡等，保证充足睡眠。在试验开始前告知试验的目的、内容和注意事项，待受试者充分理解后才开始试验，试验在安静的屏蔽室内进行。

1.2.4 抑郁组治疗方法 30例抑郁症患者经抗抑郁剂帕罗西汀（5-羟色胺再摄取抑制剂）20mg，清晨早餐后口服，治疗3周前后采集脑电信号进行脑电非线性动力学分析。

这里所述的判定定理为“平行判定法”，它的生成是建立在定理2的基础之上的，是探究定理2时图2的简化版，隐去了图中边边角角的线，仅留下图中的三角形，如图4．这样的设计符合学生探索数学知识的一般需求和认知“由复杂到简单，由整体到局部”的根本规律．接下来，教材给出了定理的证明过程：构造平行四边形转换线段，形成可以判定两个三角形相似的六要素．

1.2.5 数据处理 利用脑电非线性分析软件，从采集的脑电图（electroencephalogram，EEG）中选取 30 s伪差（眼动、肌电等）较少的数据段，数据段选择连续信号，对原始脑电数据进行分析，计算D2在各导联的均数进行统计分析。

1.3 统计学方法

采用统计软件SPSS 11.5对实验数据进行分析，计量资料数据以均数±标准差（）表示，两组间比较采用t检验。计数资料以率表示，采用χ2检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较结果

抑郁组与对照组年龄、性别、受教育程度等一般资料比较，差异均无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组一般资料比较

2.2.安静闭眼状态下两组关联维数结果比较

抑郁组患者大脑皮质的大部分区域：双侧前额、额部，右中央，左侧顶、枕、颞、中颞，左、右后颞的D2值增高，与对照组比较，差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

抑郁组治疗3周后，安静闭眼状态下患者大脑皮质的部分区域：前额，左前颞，右后颞的D2值降低，与治疗前比较，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

3 讨论

脑电非线性分析可以清晰展示认知过程中激活脑区的分布情况，以及与认知作业相关的脑区活跃程度的变化。动态的、短时程的非线性动力学分析方法更适合研究认知过程中大脑功能活动的变化规律，有助于了解认知过程中大脑的作用机制[2-6]。D2值是本研究选取的非线性分析主要指标，体现了脑电信号的动力学特性，是描述混沌自由度信息的参数，表现系统的复杂程度。国内外研究提示：①大脑在进行思维活动时，与安静状态相比D2值增高；②D2值增高与参加作业的大脑皮质的特定区域有关；③D2值在儿童中有显著的年龄差异性，随年龄增加而增高[7-9]。

笔者的研究结果发现，抑郁症患者在安静闭眼状态下脑电图各导联的波形、波幅及节律均无异常，但大脑皮质的大部分脑区D2值出现增高，即波及大部分脑区，这与姚斌等[10]对更年期抑郁症患者的脑电非线性分析研究结果相似，表明抑郁症患者大部分脑区的复杂性增高、脑电信号普遍增强，也表明抑郁症患者大脑各叶神经元放电活动增加，神经元处于一种高耗能状态，可能与抑郁症患者情绪低落、低动力状态有关，与文献对伴有情绪低落的肝郁症研究结果相似[11]，但具体机制不详，推测可能的原因是抑郁症患者出现大脑功能活动降低，为了适应完成相应功能活动需要神经元放电活动增强或更多脑区的神经元共同参与完成，因而导致抑郁症患者大脑皮质电活动增强，但具体机制有待以后研究证实。

本研究还提示，抑郁组抗抑郁药物治疗后，患者部分脑区D2值降低，提示药物治疗后上述脑区脑电活动较治疗前

表2 安静闭眼状态下抑郁组与正常组关联维数结果比较（）

表2 安静闭眼状态下抑郁组与正常组关联维数结果比较（）

组别 左前额（PF1A1） 右前额（PF2A2） 左额（F3A1） 右额（F4A2） 左中央（C3A1） 右中央（C4A2） 左顶（P3A1） 右顶（P4A2）抑郁组（n=30）对照组（n=30）6.60±0.12**5.68±0.10 6.45±0.03**5.51±0.42 6.32±0.07**5.40±0.18 5.98±0.78*5.20±0.08 5.42±0.17 5.39±0.72 6.10±0.88**5.24±0.80 6.16±0.92**5.17±0.74 5.60±0.70 5.41±0.62组别 左枕（O1A1） 右枕（O2A2） 左前颞（F7A1） 右前颞（F8A2） 左中颞（T3A1） 右中颞（T4A2） 左后颞（T5A1） 右后颞（T6A2）抑郁组（n=30）对照组（n=30）6.04±0.64*5.37±0.68 5.93±0.86 5.76±0.73 6.65±0.75**5.64±1.00 6.05±0.13**5.56±1.02 7.18±0.70**6.38±1.30 6.72±0.60*6.10±1.20 6.04±0.48**5.52±1.12 6.68±1.12**5.65±1.02

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01降低，脑功能首先得到了改善，尤其是对情感反应敏感的额、颞叶，其原因可能是药物治疗后神经元放电活动减少，神经元处于相对低耗能状态。虽然其他脑区D2值未见明显改变，可能是药物治疗时间较短，未能全面反映治疗的全过程，也说明脑电非线性分析对脑电活动的细微活动变化的高敏感性，笔者认为抑郁症患者不同脑区存在功能活动强弱差异。

表3 安静闭眼状态下抑郁组治疗前后关联维数结果比较（）

表3 安静闭眼状态下抑郁组治疗前后关联维数结果比较（）

注：与对照组比较，*P<0.05，**P<0.01

时间 左前额（PF1A1） 右前额（PF2A2） 左额（F3A1） 右额（F4A2） 左中央（C3A1） 右中央（C4A2） 左顶（P3A1） 右顶（P4A2）治疗前（n=30）治疗3周后（n=30）6.60±0.12**5.94±0.14 6.45±0.03**6.07±0.18 6.32±0.07**6.21±0.15 5.98±0.78*5.96±0.80 5.42±0.17 5.40±0.21 6.10±0.88**6.07±0.75 6.16±0.92**6.00±0.73 5.60±0.70 5.60±0.82时间 左枕（O1A1） 右枕（O2A2） 左前颞（F7A1） 右前颞（F8A2） 左中颞（T3A1） 右中颞（T4A2） 左后颞（T5A1） 右后颞（T6A2）治疗前（n=30）治疗3周后（n=30）6.04±0.64*6.06±0.52 5.93±0.86 5.80±0.82 6.65±0.75**5.57±0.70 6.05±0.13**5.95±0.12 7.18±0.70**7.00±0.68 6.72±0.60*6.52±0.05 6.04±0.48**6.02±0.12 6.68±1.12**5.74±1.12

目前一些线性分析研究已经提示抑郁症患者不同脑区存在功能活动强弱差异。Greicius等[12]利用功能磁共振扫描，发现抑郁症患者扣带回膝下区及丘脑与default-mode网状系统之间功能性联系增强；Malhi等[13]对双相障碍的抑郁症妇女进行图像刺激研究，发现前额叶皮层及前扣带回皮质高激活及皮层下区域的活动增强，特别是杏仁核、下丘脑及内侧苍白球，且杏仁核的高激活得到了多个同类研究的验证[14-16]；另外一些研究表明前额叶皮质处于高激活状态[17-20]。李岳峙等[21]用脑诱发电位仪记录抑郁症患者事件相关电位，发现在Fz、Cz和Pz位置，抑郁症的P3b幅度发生显著下降，提示相关脑区的活动减弱是抑郁症发生的主要改变。本研究提示，安静闭眼状态下抑郁症患者大部分脑区D2值升高，但左中央、右顶、右枕三个脑区并无变化，这与线性研究认为抑郁症患者不同脑区之间存在功能活动强弱差异性相符合。本研究还提示，抑郁症患者在药物治疗3周后左、右前额、左前颞、右后颞的D2值降低，所以笔者认为前额、颞叶对抗抑郁治疗较敏感。有相关研究显示，左前额叶具有注意、选择、比较、判断或从记忆中提取信息等功能[22]，使信息更适于记忆[23]，在正性情绪中发挥着重要作用。优势侧颞叶广泛病变或双侧颞叶病变，可出现精神症状，多为人格改变、情绪异常、记忆障碍、精神迟钝及表情淡漠[24]，而抑郁症表现的临床症状情绪低落，记忆力下降，精神迟滞、认知障碍等与上述前额、颞叶功能改变密切相关。

综上所述，抑郁症患者大部分脑区脑电非线性动力学参数D2值增高；经抗抑郁药帕罗西汀治疗3周后部分脑区D2值降低，尤以额、颞叶脑区改善明显，提示脑电非线性动力学分析可以客观地观测到抑郁症患者的大脑皮层电活动，脑电非线性动力学分析可能成为一种客观评价抗抑郁药物治疗效果的新检测手段。

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App lication of nonlinear dynam ic analysis of EEG in depressive patients and the observation of the effect on antidepressant

QU Xiang1 WANG Yiming2
1.Emergency Department,the People′sHospitalofGuizhou Province,Guizhou Province,Guiyang 550000,China;2.Department of Psychology,the Affiliated Hospital of Guiyang Medical College,Guizhou Province,Guiyang 550004,China

Objective To study the application of nonlinear dynamic analysis of EEG and to evaluate the effect of antidepressant on depressive patients.MethodsThe patients(n=30)with depression were selected and evaluated by the classification and diagnostic criteria of the Chinese Mental Disorders-3(CCMD-3)and HAMD-24(score＞35),30 health peoplewere selected as control group.Electroencephalogram in closed eyeswith a quiet state was collected,the changing laws of EEG non-linear parameters correlation dimension (D2)were selected and analyzed.The changing laws of D2 value after the treatment of Paroxetine were analyzed on depressive patients.ResultsD2 values in majority cerebral region PF1A1,PF2A2,F3A1,F4A2,C4A2,P3A1,O1A1,F7A1,T3A1,T5A1,T6A2 of depressive patients in closed eyes with a quiet state were found increased,the differences were all statistically significant(P＜0.05);D2 values in some cerebral region PF1A1,PF2A2,F7A1,T6A2 of depressive patientswere found lower 3 weeks after the treatment than those of before the treatment,the differenceswere statistically significant(P＜0.05).ConclusionD2 values of correlation dimension inmajority cerebral region increase in depressive patients,and decrease after treatment in some cerebral region.Nonlinear EEG analysis can objectively reflect the changes of cortical functional activity on patientswith depression,monitor of EEG nonlinearmay be a new technique to evaluate the effect of drug treatment on the depressive patients.

Depression;Electroencephalogram;Non-linear dynamics;Correlation dimension

R741.044

A

1673-7210（2012）12（a）-0052-04

贵州省科技计划（项目编号：黔科合SY字[2008]3063）；贵州省贵阳市社会发展攻关计划（项目编号：[2009]筑科农合同字第3-008号）；贵州省高层次人才科研条件特助经费项目（项目编号：TZJF-2008年55号）。

王艺明，女，江苏海安人，博士，主任医师，教授，从事抑郁症的临床及分子生物学研究。

2012-07-25 本文编辑：李继翔）