恶性血液病化疗后中性粒细胞缺乏合并深部真菌感染的临床分析

何慧清 黎伟超 李卫华 林淑华 黄贵年 牛晓敏

中山大学附属中山市人民医院血液内科，广东中山 528403

高强度化疗是治疗恶性血液病的有效手段，但化疗后骨髓抑制，造成白细胞下降，甚至粒细胞缺乏（中性粒细胞计数<0.5×109/L），具有很大的感染危险性[1]，其中真菌感染也占很大比例，是导致恶性血液病患者死亡的重要原因之一。只有保证患者粒细胞缺乏期合并的真菌感染得到良好的控制，化疗最后才能得以成功。因此，恶性血液病患者化疗后粒细胞缺乏期的治疗常常是化疗成功的关键。本文回顾性分析了2006年9月～2011年8月我科收治的108例恶性血液病患者化疗后粒细胞缺乏合并深部真菌感染的临床资料，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

选择我科2006年9月～2011年8月住院的恶性血液病接受强化疗后在粒细胞缺乏期合并深部真菌感染的患者108例，初诊 65例，复诊 43例；男 58例，女50例；年龄 18～72岁，平均37.6岁。所有病例的诊断均符合文献[2]标准。其中急性非淋巴白血病（M3型除外）40例，急性淋巴细胞白血病18例，慢性粒细胞白血病急变期9例，恶性淋巴瘤16例，骨髓增生异常综合征12例，多发性骨髓瘤13例。化疗方案依 据 疾 病 类 型 采 用 DA、MA、IA、VDCP、VDLP、CHOP、VAD等。化疗后中性粒细胞计数为（0～0.5）×109/L，粒细胞缺乏持续时间（12±4）d。

1.2 真菌感染诊断标准及疗效判断

诊断和疗效判断参照文献[3]标准，并将患者分为确诊病例、临床诊断病例和拟诊病例。临床症状和体征消失，真菌培养阴性为治愈；临床症状和体征改善，真菌培养阴性为好转；临床症状和体征改善，真菌培养间断阳性为有效；临床症状和体征无改善，且标本真菌培养仍为阳性为无效。

1.3 抗真菌治疗

根据病情及药敏试验结果，选用单种药物或者联合两种药物治疗，包括氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑、两性霉素B、卡泊芬净、米卡芬净等。

2 结果

2.1 感染和病原菌分布情况

结果显示，108例真菌感染患者符合确诊病例37例，临床诊断病例48例，拟诊病例23例。63例患者真菌感染同时合并细菌感染，送检标本培养细菌阳性，其中大肠埃希菌24例，铜绿假单胞菌21例，肺炎克雷伯菌8例，粪肠球菌5例，金黄色葡萄球菌2例，表皮葡萄球菌3例。患者感染和病原菌分布情况，见表1、2。

表1 108例恶性血液病患者化疗后粒细胞缺乏真菌感染分布情况

表2 108例恶性血液病患者化疗后粒细胞缺乏病源菌菌种分布及数量

2.2 疗效及预后

108例真菌感染患者中抗真菌治疗有效77例，总有效率为71.3%。31例死于无法控制的感染，死亡率为28.7%。早期诊断（<5 d）的20例深部真菌感染患者中，仅2例死亡，死亡率为10.0%，3 d内即得到抗真菌治疗的3例患者均在短期内得到有效控制。

3 讨论

近年来，由于大剂量化疗的应用，恶性血液病患者的无病生存率不断提升，但由于化疗导致的粒细胞缺乏引起的深部真菌感染的发病率也随之明显升高，已成为恶性血液病患者化疗后粒细胞缺乏期的主要合并症及死亡原因之一。

恶性血液病患者化疗后粒细胞缺乏期合并深部真菌感染往往存在临床表现不典型、早期诊断难、病情进展迅速、预后差等特点。真菌感染常缺乏明显的致病特征，需结合病原学检查方能确诊，易被临床医师漏诊及误诊。尸检发现，20%～52%的恶性血液病患者合并有侵袭性真菌感染，但大部分患者生前均没有得到及时诊断及接受任何抗真菌治疗。加强对恶性血液病合并真菌感染的认识及提高诊治水平在恶性血液病的治疗中显得尤其重要。恶性血液病患者一旦发生真菌感染，预后不良，因此应提高早期预防性或经验性治疗的意识。为此，中国侵袭性真菌感染工作组2005年制订的诊断标准，采用了分层诊断的方式，分为确诊、临床诊断、拟诊3个层次，从而提高患者早期治疗率。对于存在有真菌感染高危因素的患者，给予口服伊曲康唑或伏立康唑预防性治疗，以降低真菌感染的发生率。对于严重免疫功能低下伴中性粒细胞减少的患者，经广谱抗生素治疗5 d后仍持续发热不退，临床高度怀疑真菌感染者应立即开始经验性抗真菌治疗[4]。有研究显示[5]，患者在明确诊断后48 h内开始抗真菌治疗，其病死率为40%；如果治疗延迟到48 h后才开始，病死率将上升到78%；而早期经验性治疗的存活率为83%，明显高于确诊后才开始抗真菌治疗患者的存活率（33%）。

真菌感染主要菌种依次为念珠菌属、曲霉菌属、隐球菌等。以白色念珠菌感染最为常见，但非白色念珠菌和曲霉菌感染在呈上升趋势，应引起足够的重视。真菌感染最常发生于呼吸系统，约占50%，临床表现常见为胸痛、咳嗽、咯血、气促、呼吸困难，以曲霉菌感染为多见。目前抗真菌感染的药物主要有唑类的氟康唑、伏立康唑与伊曲康唑、多烯类的两性霉索B及其脂质体、棘白菌素类的卡泊芬净与米卡芬净等。其中，氟康唑一般只用于白色念珠菌感染；伊曲康唑与伏立康唑抗真菌感染有效率高，均对曲霉菌有效；两性霉素B及其脂质体剂型安浮特克抗菌谱广、有效率高，但毒副作用大，临床应用受到一定限制；棘白菌素类是一种新型葡聚糖合成酶抑制剂类抗真菌药[6]，具有与唑类药物中伊曲康唑和伏立康唑相似的抗真菌作用，逐渐被广泛应用于临床。恶性血液病患者真菌感染的危险性除与粒细胞数量呈负相关外，更与粒细胞缺乏持续时间密切相关。在化疗后骨髓抑制期，应用粒细胞集落刺激因子可有效刺激粒细胞的增生，缩短中性粒细胞减少的持续时间和程度，从而减少感染的发生。

综上所述，提高恶性血液病化疗后粒细胞缺乏期间真菌感染的早期诊断和早期治疗的意识，使用粒细胞集落刺激因子缩短粒细胞缺乏持续的时间，早期预防性和经验性给予抗真菌治疗是防治恶性血液病患者粒细胞缺乏期深部真菌感染的重要措施，从而提高化疗的成功率，降低患者的死亡率。

[1]叶任高．内科学[M]．5 版．北京：人民卫生出版社，2001：618．

[2]张之南，沈悌．血液病诊断及治疗标准[M]．3版．北京：科学出版社，2007：113．

[3]中华内科杂志编辑委员会．血液病／恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则（修订版）[J]．中华内科杂志，2007，46（7）：607-610．

[4]姜铧，万楚成，章正华，等．急性白血病化疗后并发深部真菌感染临床分析[J].临床荟萃，2006，21（15）：1118-1120．

[5]Leroyo，Gangneux JP，Monravers P，et al.Epidemiology，management，and risk factors for death of invasive candida infections incritical care：amulticenter，prospective，observational study in France （2005-2006）[J].Crit Care Med，2009，37（5）：1612-1618.

[6]刘正印，王爱霞．抗真菌药物的研究进展[J]．中国抗生素杂志，2006，31（2）：69．