低分子肝素诱导的血小板减少一例并文献复习

王雪云，贾 丹

肝素是临床广泛应用的抗凝药物，但在使用过程中会出现一些严重的并发症，如可引起血小板减少，称为肝素诱导的血小板减少症(Heparininduced thrombocytopenia，HIT)，更为严重的是可以导致血栓形成，引起重要脏器的栓塞，称为肝素诱导的血小板减少性血栓栓塞症(Heparin-induced thrombocytopenia with thrombosis，HITT)［1］。肝素在临床应用广泛，人们往往更多地关注其出血的风险，而忽略了HIT或HITT的发生。现报道1例我院使用低分子肝素后发生HIT的病例，并复习相关文献，以期提高临床对此类不良反应的重视。

1 病例资料

患者，女，68岁，主因“咳嗽，咳痰伴发热3d”于2011年10月17日入院。患者10月9日突发左侧肢体无力、言语不清，头颅CT示多发脑梗死。既往高血压20年，脑梗死5年，发现糖尿病1周。体格检查:T 37.1℃，P 110次/min，R 24次/min，BP 145/70 mmHg，皮肤及粘膜未见出血点及淤斑，双肺呼吸音粗，可闻及散在痰鸣音，心率110次/min，律不齐，可闻及早搏，右侧肌力0级，巴氏征阳性，左侧肌力4级，巴氏征阴性，双下肢轻度水肿。实验室检查:血常规:WBC 19.18×109/L，N 86.8%，RBC 4.72 ×1012/L，HGB 147 g/L，PLT 276×109/L，Fib 5.92 g/L，D-二聚体 4.3 mg/L;生化:AST 75 IU/L，CK 1 823 IU/L，LDH 510 IU/L，HBDH 356 IU/L，GLU 18.76 mmol/L，余正常;心肌酶:CK-MB 30.9 ng/mL，Myo 518 ng/mL，cTnI 0.093 ng/mL，BNP 887 pg/mL;心电图:窦性心律，频发房早，阵发房颤，V1-V6 ST压低，T波倒置。诊断为社区获得性肺炎，脑梗死，不稳定型心绞痛。给予低分子肝素钠(克赛)4 000 IU qd皮下注射，硝酸异山梨酯50 mg qd泵入，胰岛素80 IU qd泵入，前列地尔10 μg qd入壶，氯吡格雷75 mg qd po，比索洛尔1.25 mg qd po，胺碘酮0.15 g泵入，头孢哌酮/舒巴坦3 g q8h ivgtt，去甲万古霉素0.4 g q8h ivgtt。10月19日查血常规PLT 360×109/L，10月25日查血常规PLT 252×109/L，均在正常范围。10月27日查血常规PLT降至44×109/L。考虑血小板减少是由药物引起，停用低分子肝素、头孢哌酮/舒巴坦、去甲万古霉素、前列地尔、氯吡格雷、胺碘酮。10月28日复查血常规PLT 53×109/L，略有恢复。10月30日查血常规PLT 239×109/L，结果已恢复正常。10月31日行血管超声示:右下肢深静脉血栓形成。11月1日再次给予低分子肝素钠4 000 IU qd皮下注射。11月3日查血常规 PLT 209×109/L，11月6日查血常规PLT 225×109/L，均在正常范围。11月7日将低分子肝素钠剂量增加至4 000 IU q12h皮下注射。11月9日查血常规PLT 309×109/L，未见下降。11月13日查血常规PLT再次下降至114×109/L，11月18日复查血常规PLT进一步下降至83×109/L。考虑血小板减少是由低分子肝素引起，18日停用低分子肝素。11月21日复查血常规PLT 64×109/L，仍有下降趋势。11月23日查血常规PLT 125×109/L，已有所恢复，11月27日查血常规PLT 281×109/L，已恢复正常。治疗期间患者未见皮肤黏膜出血点及淤斑。

2 讨论

HIT有2种类型:Ⅰ型HIT称为肝素相关性血小板减少症(Heparin-associated thrombocytopenia，HAT)［1］，血小板计数轻度减少，通常 ＞100 ×109/L，停药后可恢复正常。Ⅱ型HIT即为肝素诱导的血小板减少症，是由免疫介导的反应，血小板计数＜100×109/L或较基础值下降50%，严重者伴血栓形成。本文讨论的HIT为Ⅱ型，即肝素诱导的血小板减少症。

HIT发生率:手术中预防血栓时普通肝素约为3%，低分子肝素约为0.2%［2］。使用普通肝素治疗时，HIT发生率约为2%～3%，使用低分子肝素治疗时，HIT发生率约为1%［1］。年龄大、合并慢性阻塞性肺疾病、心衰、牛源性肝素、静脉途径给药、女性、外科手术后等均是 HIT 的高发因素［1，3］。文献报道合并阿司匹林或氯吡格雷的患者HIT发生率较未合用者低［1］。肝素诱导的血小板聚集可促进血栓素A2(TXA2)合成，阿司匹林可抑制环加氧酶，减少TXA2的生成，从而减少血小板聚集及活化。氯吡格雷可阻断血小板膜的ADP受体，从而抑制糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受体与纤维蛋白原的结合，使血小板不能聚集。但也有研究显示，氯吡格雷不能阻止HIT的发生［1］。

引起HIT的原因是肝素与血小板因子4(PF4)形成肝素-PF4(H-PF4)复合物，促进机体产生IgG抗体(少数为IgA或IgM)，IgG与H-PF4形成IgG-HPF4复合物，导致血小板活化，引起血小板凝集和血栓形成。活化的血小板又导致更多的H-PF4复合物形成，进一步加剧血小板数量减少及高凝状态［4］。近年国外研究表明，HIT的发生与基因多态性有关，纯合型FcγRⅡA-131H、FcγRⅢA-158V是Ⅱ型HIT发病的高危因素。国内研究发现，纯合FcγRⅢB-NA2可能是Ⅱ型HIT发病的一个高危因素［5］。

HIT的临床表现以血小板减少最为常见，发生率＞95%［1］，一般在肝素应用后的5～14d出现，血小板计数 ＜100×109/L或者较基础值下降50%。30%～60% 的 HIT 伴有血栓形成［2，6］。另外还可发生寒战、发热、心动过速等急性反应［7］。HIT很少引起出血。

HIT的诊断比较困难，目前主要根据4T评分来评价患者发生HIT的可能性(见表1)。总分0～3分为低度可能，4～5分为中度可能，6～8分为高度可能。评估为中或高度可能者应进行实验室检测，如果肝素/PF4抗体阳性，则进一步支持HIT诊断［3］。当应用肝素类药物后出现血小板计数持续下降＜100×109/L或较基础值降低30%～50%，动静脉血栓形成、肺栓塞、注射部位皮损时，应考虑HIT的可能。

表1 4T评分

发生 HIT后应停用肝素或低分子肝素［8］。2008年美国胸科医师协会HIT诊疗指南推荐使用非肝素类抗凝剂:来匹卢定(1C)，阿加曲班(1C)，比伐卢定(2C)，磺达肝葵钠(2C)，达那肝素(1B)。有报道不推荐使用达那肝素，因其与HIT抗体存在交叉反应［9］。行下肢静脉超声检查有无深静脉血栓形成。因早期应用华法林可加重高凝状态，所以应在血小板恢复至150×109/L、INR正常后再使用华法令，并与非肝素类抗凝药至少重叠5d。对单纯血小板减少的患者，治疗至血小板恢复后2～4周，而伴血栓形成的患者需要治疗3～6个月。不推荐输注血小板，以免促进血栓形成［3］。

本例患者在使用低分子肝素前血小板计数正常，无出血倾向。在使用低分子肝素后的第11天出现血小板减少，PLT降至44×109/L。停用低分子肝素后血小板恢复正常。继续使用低分子肝素后的第13天，再次出现血小板减少，较基础值下降＞50%，停用低分子肝素后血小板恢复正常。在第2次使用低分子肝素时未同时使用头孢哌酮/舒巴坦、前列地尔、氯吡格雷、去甲万古霉素、胺碘酮再次出现血小板减少，所以可以排除血小板减少是由以上合并药物引起。患者4T评分为5分，中度可能，因实验室条件限制，未做肝素/PF4抗体检测。因患者2次使用低分子肝素，均出现血小板减少，停药后血小板均恢复正常。根据不良反应关联性评价标准，可以判断HIT为肯定的不良反应。因为患者脑梗死急性期合并感染，入院时纤维蛋白原、D-二聚体均增高，所以，无法判断右下肢深静脉血栓是由低分子肝素引起。但在临床使用低分子肝素时出现血小板减少伴血栓形成，应高度警惕HITT的可能。

本病例在合用氯吡格雷和未合用氯吡格雷时均出现HIT，表明氯吡格雷并不能阻止HIT的发生。10月27日出现血小板减少、30日发现下肢深静脉血栓时，应警惕HIT的可能，考虑换为非肝素类抗凝药物。提醒临床应提高对HIT的认识，及时诊断和治疗，降低血栓风险。

总之，HIT是肝素的严重并发症，严重影响患者的预后。临床应提高对HIT的警惕，在使用肝素过程中监测血小板计数，密切观察有无血栓形成，一旦发生HIT应停用肝素，换为非肝素类抗凝剂，防止出现严重的血栓并发症。

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