腺苷蛋氨酸在酒精性肝硬化治疗中的应用

刘 华，万 荣，周莹群，郭传勇，王兴鹏

（同济大学附属第十人民医院消化内科，上海 200072）

酒精性肝硬化（Alcoholic cirrhosis，AC）是酒精性肝病（alcoholic liver disease，ALD）的终末阶段，主要表现为肝脏内的慢性炎症及进行性肝组织纤维化，是长期酗酒患者死亡的主要原因[1]。近年来，随着国民酒精摄入量的迅速增加，其发病率也迅速升高，在肝硬化疾病中仅次于病毒性肝炎引起的肝硬化位居第二，严重影响我国人民的身心健康和生命安全。在戒酒的基础上，我们采用腺苷蛋氨酸联合多烯磷脂酰胆碱治疗AC，取得较好疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2007年1月至2010年4月我科收治的AC患者194例，所有入选患者均为男性，年龄25～68岁，平均年龄（47±14）岁；所有入选病例均排除由肝炎病毒、自身免疫、代谢、遗传、药物以及其他肝脏疾病引起的肝硬化。治疗过程中，有33例患者死亡，23例因各种原因终止治疗患者，3例女性患者均被剔除出本研究。实际纳入本研究病例135例。将135例病例随机分为2组，治疗组73例，对照组62例；所有患者均有长期大量酒精摄入病史，每日饮用乙醇量80 g以上，饮酒史5年以上；均伴有转氨酶升高；血清总胆红素高于正常值上限5～20倍，黄疸持续2周以上，直接胆红素/总胆红素值（DBIL/TBIL）均≥50%。两组患者在年龄、饮酒量、病程、临床表现、肝功能以及B超检查结果方面差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 医学伦理学

所有AC患者均自愿加入本研究，均被告知本试验可能引起的不良作用并已签署知情同意书；本研究已经得到了同济大学以及同济大学附属第十人民医院伦理委员会的同意。

1.3 治疗方法

两组患者均施行严格戒酒、进食高蛋白、高热量、低脂饮食，并给予足量维生素等治疗。在此基础上，对照组给予多烯磷脂酰胆碱（赛诺菲安万特制药有限公司生产，商品名：易善复，每支232.5 mg）465 mg加入5%葡萄糖250 mL中静脉滴注，每日1次，疗程4周；治疗组给予腺苷蛋氨酸（雅培制药有限公司生产，商品名：思美泰，雅培制药有限公司生产，每支500 mg）1 000 mg加入5%葡萄糖250 mL中静脉滴注，多烯磷脂酰胆碱465 mg加入5%葡萄糖250 mL中静脉滴注，每日1次，疗程4周；记录治疗前和治疗后患者血清丙氨酸转氨酶（ALT）、门冬氨酸转氨酶（AST）、血清总胆红素（TBIL）、直接胆红素（DBIL）、ɣ-谷氨酰转氨酶（ɣ-GT）、碱性磷酸酶（ALP）；观察临床症状体征（乏力、腹胀、皮肤瘙痒、黄疸）改善情况。

1.4 疗效判定标准

治疗4周后评定疗效。判断标准：显效：临床症状、体征消失或基本消失，肝功能基本正常，超声表现明显改善；有效：临床症状、体征减轻，肝功能较治疗前下降50%以上且低于正常上限值2倍以下；无效：未达到上述标准或病情加重。

1.5 统计学分析

所有数据均应用SPSS 10.0统计软件进行统计分析。计量资料使用“±s”表示，t检验用来评价两组的计数资料是否存在差异；计数资料统计采用χ2，以P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 生化指标恢复情况

治疗前治疗组和对照组患者的血液生化指标均没有明显差异（P＞0.05）；治疗后治疗组和对照组患者在ALT上无明显差异（P＞0.05），在AST、TBIL、DBIL、ɣ-GT（U/L）和ALP（U/L）上治疗组明显低于对照组（P＜0.05），结果见表1。

表1 治疗组和对照组病人治疗前后血清生化指标的变化情况

2.2 疗效情况对比

治疗后治疗组的有效率（78.08%）明显高于对照组（59.68%），结果见表2。

表2 治疗组和对照组病人治疗前后疗效对比情况（n）

2.3 不良反应

两组治疗过程中未出现不良反应。

3 讨论

AC是长期大量饮酒所导致的终末期肝病，乙醇对肝脏损害的机制尚未完全阐明，可能涉及多种机制，包括：长期饮导致营养不良、肝星状细胞的激活、酒精代谢产物的促肝纤维化作用、氧化应激以及免疫反应等，其中乙醇的中间代谢产物乙醛是高度反应活性分子，能与蛋白质结合形成乙醛-蛋白加合物，后者不但对肝细胞有直接损伤作用，而且可以作为新抗原诱导细胞及体液免疫反应，导致肝细胞受免疫反应的攻击[2]。AC患者的肝细胞大量坏死，体内腺苷蛋氨酸合成酶的活性显著下降，导致腺苷蛋氨酸的合成明显下降，削弱了阻止胆汁淤积的正常生理过程，出现胆红素水平升高及临床黄疸；反过来严重的肝内胆汁淤积能抑制肝细胞再生，加重肝细胞损伤和肝纤维化，形成恶性循环，最终进展为肝硬化，危及病人生命。

腺苷蛋氨酸是存在于人体所有组织和体液中的一种生理活性分子，它是蛋氨酸和ATP合成的化合物，作为甲基供体（转甲基作用）和生理性巯基化合物（如半胱氨酸、牛磺酸、谷胱甘肽和辅酶A等）的前体（转硫基作用）参与体内重要的生化反应。在肝内胆汁淤积的状态下，腺苷蛋氨酸通过转甲基作用生成磷脂酰胆碱和甲基化磷脂等，改善细胞膜的流动性和Na+-K+ATP酶的活性，同时通过转巯基作用参与生成谷胱甘肽(GSH)，促进肝细胞摄取胆汁酸和分泌胆汁，两方面协同作用共同阻止肝细胞损伤、坏死[3,4]，只要肝内腺苷蛋氨酸的生物利用度在正常范围内，这些反应就有助于防止肝内胆汁郁积。

治疗过程中，有33例患者死亡，提示AC疾病本身预后极差；23例因各种原因终止治疗，我们分析有20例是因为经济原因终止用药（或改用他药），提示腺苷蛋氨酸作为保肝治疗药物价格还有待于进一步降低；此外有3例女性患者，考虑女性病例数目太少而被剔除出本研究。

本文结果显示，腺苷蛋氨酸对AC治疗效果明显，在AST、TBIL、DBIL、ɣ-GT和ALP等生化指标方面明显优于对照组，治疗组的治疗有效率要明显高于对照组，且治疗过程中未出现明显不良反应，提示腺苷蛋氨酸在治疗AC方面安全有效。

[1]O'SHEA RS,DASARATHY S,MCCULLOUGH AJ. Alcoholic liver disease[J].Am J Gastroenterol,2010 105(1):14-32.

[2]叶任高,陆再黄,谢 毅,等.内科学(第6版)[M].北京:人民卫生出版社,2004:437.

[3]MATO JM,LU SC.Role of S-adenosyl-L-methionine in liver health and injury[J].Hepatology,2007 45(5):1 306-1 312.

[4]MATO JM,CORRALES FJ,LU SC,et al.S-Adenosylmethionine:a control switch that regulates liver function[J].FASEB J,2002,16:15-26.