(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成

孙 会 汪祝胜 潘镇浩 全嘉铭 裴 文*

(1.浙江工业大学化学工程与材料学院，杭州 310014；2.浙江华方药业有限责任公司，浙江，台州 318000)

化合物(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸是合成头孢卡品酯的关键中间体。头孢卡品酯化学名为7-[2-(2-氨基-1,3-噻唑-4-基)戊-3-烯酰胺基]-3-氨基甲酰氧甲基-8-氧代-5-硫-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸 2,2-二甲基丙酰氧甲基酯盐，由日本盐野义制药株式会社开发。头孢卡品酯是第4代可口服头孢类抗生素。药理研究结果表明，头孢卡品酯较现有口服的头孢品种相比抗菌活性强，剂量小的特点。因此，深入研究头孢卡品酯关键中间体(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸化合物的合成方法，有着重要的学术意义和广阔的应用前景[1-2]。

目前，关于(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸的合成路线主要是以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，先后与硫脲、丙醛反应成环，然后用碳酸二叔丁酯保护氨基，再进行水解制得[3-5]。但4-氯乙酰乙酸乙酯与硫脲关环时活性低，产物收率难以提高；如果直接使用4-溴乙酰乙酸乙酯进行反应，虽然反应物活性增加了，但是原料的成本较高，而且在2缩合反应中副产物也增加。另外，在2缩合反应中，文献报道都是使用无机碱和有机碱进行催化，产物收率较低，色泽不好，纯度不高。

因此，笔者等利用4-氯乙酰乙酸乙酯与丙醛进行第1步缩合反应，然后利用卤素交换反应，用溴化钠将氯原子取代制得溴代中间物，然后再与硫脲进行关环；在缩合反应中，利用氧化镁和三氧化二铝为催化剂，高收率和高纯度地制得了目标产物。

1 实验部分

1.1 仪器及试剂

WRS-1A数字熔点测定仪（温度计未经校正），Mercury Plus（400 MHz）型核磁共振仪（CDCl3为溶剂，四甲基硅烷TMS为内标），TSQ Quantum LC-MS型质谱仪；RE-52A型旋转蒸发器，85-1型磁力搅拌器，SHZ-3型循环水式真空泵，等。

试剂均为市购化学纯。

1.2 2-溴乙酰基丁烯酸乙酯的合成

在250 mL三口烧瓶中加入二氯甲烷100 mL、4-氯乙酰乙酸乙酯 16.5 g（0.1 mol）、丙醛 6.4 g（0.11 mol）、冰乙酸 0.5 g（0.08 mol），降温到-55 ℃，加入哌啶 0.5 g，控温-55～-50℃反应 5 h，加入到 100 mL稀盐酸搅拌0.5 h，分层；分出的有机层质量分数用1%的氢氧化钠洗涤，分层；分出的有机层，用无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液加入溴化钠15.5 g（0.15 mol）、二甲基乙酰胺50 mL，在室温下搅拌反应，TLC薄层色谱跟踪检测至原料点消失，反应5 h。然后加入质量分数5%的稀盐酸洗涤，分出有机层，水层用少量二氯甲烷萃取，合并有机层，减压蒸除有机溶剂，得到黄色液体24.1 g，收率96.8%。

1.3 2-(2′-氨基噻唑-4-基)戊烯酸乙酯的合成

在250 mL三口烧瓶中加入2-溴乙酰基丁烯酸乙酯24.9 g（0.1 mol）、二氯甲烷 100 mL，降温至-10℃，加入溶有硫脲8 g（0.105 mol）的二甲基乙酰胺50 mL，TLC薄层色谱跟踪检测至原料点消失，反应1 h。分别用质量分数10%的稀碱溶液和饱和食盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，抽滤，减压蒸除溶剂，得到棕色油状物20.8 g，收率91.9%。

1.4 2-(2′-叔丁氧硫酰氨唑-4-基)戊烯酸的合成

在150 mL三口烧瓶中加入2-(2′-氨基噻唑-4-基)戊烯酸乙酯 22.6 g（0.1 mol）、二甲基乙酰胺 30 mL，在室温搅拌下，慢慢滴加碳酸二叔丁酯19 g（0.11 mol），TLC薄层色谱跟踪检测至原料点消失，反应6 h。然后加入质量分数5%的氢氧化钠溶液100 mL，TLC薄层色谱跟踪检测，在65℃水解6 h。冰盐浴冷却下，用盐酸调pH为3～4，放置析出固体，过滤，水洗，得产物22.3 g，收率75%。

反应式如下：

产物熔点 159～161 ℃（分解）。1H-NMR（DMSO-d6，δ）：0.97(t，3H)，1.45(s，9H)，2.18(m，2H)，6.69(m，1H)，6.84(s，1H)；13C-NMR（DMSO-d6，δ）：13.89，22.66，28.71，80.75，111.0，131.1，143.2，145.7，152.5，158.2，168.9；IR（KBr）ν：3 433、3 187、2 975、2 933、1 720、1 682、1 553、1 455、1 369、1 289、1 245、1 159、1 074、874、769、716 cm-1；MS m/z：298[M+]。

2 结果与讨论

2.1 2-溴乙酰基丁烯酸乙酯的合成

如果直接以4-氯乙酰乙酸乙酯为起始原料与丙醛进行缩合，再与硫脲进行闭环反应，氯原子活性较小，反应收率难以提高；如果利用溴代乙酰乙酸乙酯为起始原料，从工业化的角度，成本高，原料难以获得。在实验中发现，也产生许多杂质。

因此，通过反应机理分析认为，在4-氯乙酰乙酸乙酯与丙醛反应时，首先是4-氯乙酰乙酸乙酯的亚甲基生成碳负离子，然后与丙醛发生亲核加成消除反应，该反应中应有顺、反2种异构体的存在。而且实验结果表明，4-氯乙酰乙酸乙酯与丙醛的反应时，反应温度和时间对反式体的产生影响较大（见表1）。

表1 反应温度、时间对E体生成的影响Tab 1 Effect of reaction temperature and time on E type isomer production

当反应生成2-氯乙酰基丁烯酸乙酯后，利用非质子极性溶剂，易于发生卤素交换反应。当利用二甲基乙酰胺进行溴代反应时发现，4-氯乙酰乙酸乙酯与丙醛在二甲基乙酰胺中也很易发生反应。因此，在二甲基乙酰胺溶剂中首先由4-氯乙酰乙酸乙酯与丙醛反应制得2-氯乙酰基丁烯酸乙酯，然后直接与溴化钠进行溴化反应，成功地制得了2-溴乙酰基丁烯酸乙酯（C9H13O3Br）。

2.2 2-(2′-氨基噻唑-4-基)戊烯酸乙酯的合成

在上步反应中，利用控制反应温度和时间减少产物中E体的生成，取得了理想的效果。从操作简便的角度考虑，能否继续使用相同的溶剂进行反应。根据2-溴乙酰基丁烯酸乙酯与硫脲进行闭环反应机理来看，环合时反应温度、时间，对产物E异构体也有比较大的影响，反应温度越高，时间越长，越有利于E异构体的生成（见表2）。

表2 环合时反应温度对E体的影响Tab 2 Effect of cyclization reaction temperature on E type isomer

另外，该步反应中硫脲（CH4N2S）的配比对产物的收率影响显著（如表3）。

表3 硫脲用量对收率的影响Tab 3 Effect of thiourea dosage on yield

实验结果表明，通过反应温度和时间成功地控制了反应中E异构体的生成，通过控制硫脲的配比成功的提高了收率，制得了闭环产物，也证明了分析的正确性。

2.3 2-(2′-叔丁氧硫酰氨唑-4-基)戊烯酸的合成

在氨基的保护和酯基的水解反应中，氨基保护需要在碱的作用下进行反应，酯基的水解也是在传统的碱性条件进行。因此，仍然使用二甲基乙酰胺作为反应溶剂，在氢氧化钠溶液的作用下，氨基的保护和酯基的水解同时进行，即简化了操作，又成功地制得了产物，为今后工业化生产提供了思路。

3 结论

以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，经丙醛缩合、溴化钠进行氯原子交换制得2-溴乙酰基丁烯酸乙酯，然后与硫脲进行取代和加成消除得到2-(2′-氨基噻唑-4-基)戊烯酸乙酯闭环产物，最后在碱性条件下，一步进行碳酸二叔丁酯氨基保护和酯基水解制得目标产物(Z)-2-(2-叔丁氧羰氨基噻唑-4-基)-2-戊烯酸。3步反应总收率达到66.7%，纯度达到99.5%。该方法简单易行、收率高、纯度好，是一条适合工业化生产的合成方法。

[1]夏成才,程冬萍,于文博,等.第四代头孢研究进展及合成综述[J].应用化工,2005,34(3):137-140.

[2]李红梅.头孢类抗生素头孢卡品酯的合成[D].济南:山东大学药学院,2006.

[3]余晓玲.浅谈头孢卡品酯的合成路线选择[J].河北职业技术学院学报,2008,8(4):39-41.

[4]陈言德,赵桂林,金荣庆,等.盐酸头孢匹伏卡品酯的合成[J].化工中间体,2009(10):35-38.

[5]王书涛.头孢卡品酯的合成[J].化学通报,2012,75(4):341-347.