慢性肾脏病患者血清Cystatin C与肾功能的相关研究

田政湘，欧春莲，李丽珍，殷明媛，李泉清

(湖南省马王堆医院肾内科，湖南 长沙 410002)

慢性肾脏病(CKD)是严重危害人们的身体健康的慢性疾病，其发生率逐年增高，治疗费用也逐年增加。但目前仍没有很好的根治办法。因此对该病早期发现、早期诊断、早期治疗，是提高治愈率和预后的关键。

肾小球滤过率(GFR)是评价肾功能、进行CKD分期的一个重要指标，目前临床上多采用血清肌酐(Scr)水平评估GFR，但影响他们的肾外因素较多。而Cystatin C不受许多肾外因素的干扰，产生速度恒定并且只能通过肾小球滤过排泄，因此可以作为反映GFR的理想标志位。本文测定cystatin C、Scr及其它相关生化指标，采用校正后简化MDRD方程 GFR=175×[PCr]-1.234×[年龄(岁)]-0.179×[女性×0.793]计算患者GFR，分析探讨CKD分期条件下cystatin C与Scr反应肾小球滤过率的敏感性，分析组间及组内各种生化指标的相关性，探讨cystatin C在肾功能改变早期诊断中的临床价值。

1 对象和方法

1.1 研究对象

2009～2010年间，湖南省马王堆医院慢性肾功能不全患者共90例，健康体检者90例。抽取静脉血化验血清胱抑素C(cystatin-C)、血肌酐、尿素氮等相关指标。观察对象在研究期间处于肾功能急性损害阶段的患者，血液透析的患者，接受糖皮质激素、免疫抑制剂治疗者，明确感染、重症肝脏病及甲状腺功能异常者均被排除在外。

1.2 检验方法

所有研究对象均在清晨空腹抽取不抗凝静脉血，血清胱抑素C采用乳胶颗粒增强免疫透射比浊分析法(PETIA)；血清肌酐(Scr)、血尿素氮(BUN)采用酶学法，药盒购于美国YANWRFD公司。以上指标应用日立7170A全自动生化仪检测。

1.3 统计学方法

所有数据用mean±SD表示,采用成组t检验和单因素方差分析(ANOVA)比较各分组间的差异，胱抑素C与各因素间行Pearson直线相关性分析。采用SPSS 13.0统计软件进行统计处理。

2 结果

2.1 对照组及CKD不同分期患者cystatin C和Scr测定结果

由表1可见，CKD2-5期患者血清cystatin C水平与对照组比较差异有统计学意义 (P＜0.05)，且各组间比较差异有统计学意义；CKD1-2期Scr与对照组比较差异无显著性；CKD3-5期cystatin C水平与CKDl期比较差异有统计学意义 (P＜0.05)。CKD3-5期Scr水平与对照组比较差异有统计学意义(P＜0.05)，且各组间比较有统计学意义；CKD4-5期Scr水平与CKDl期比较有统计学意义(P＜0.05)。

表1 CKD分期患者Scr、cystatin C、GFR指标的变化

2.2 CKD分期患者Cystatin C、Scr与GFR的相关系数比较

由表 2可见，5组患者的 Cystatin C、Scr与GFR都有良好的相关性，各组的相关系数绝对值都以Cystatin C最高。

表2 CKD分期患者Cystatin C、Scr与GFR的相关系数比较

2.3 Cystatin C、Scr诊断肾小球滤过功能下降敏感度比较

CKDl、2、3期患者血清 Cystatin C异常检出率[%(异常例数／患者例数)]明显高于Scr，(CKD1期分别为91.7%和O%，CKD2期分别为100%和42.9%，CKD3期分别为100%和82.6%)，而4、5期患者二者的异常检出率均达到100%。提示在肾功能损害早期，在反映肾小球的滤过功能方面，血清cystatin C比Scr更敏感，因此早期检测Cystatin C比Scr更有价值。结果见表3。

表3 CKD分期患者cystatin C和Scr的异常检出率

3 讨论

慢性肾脏病(CKD)已成为一种严重威胁人类健康的疾病，其发病率逐年增加，已占到人口的7%～10%[1]，因此早期测定肾功能的下降对于延缓CKD进程及预防与之相关的心血管疾病的发生至关重要。目前使用的CKD诊断标准有赖于GFR的精确评估，但GFR尚不能直接测定。临床上用于GFR测定的物质有两类：外源性如：菊粉、放射性核素标记物；内源性如：血肌酐(Scr)、尿素氮、内生肌酐清除率(CCR)、cystatin等。其中菊粉是测定GFR的金标准，其清除率可准确反映肾小球的滤过率，但测定方法复杂，目前临床常用的方法是用Scr水平通过公式对GFR的估算(GFR)，但Scr受年龄、性别、体重、肌肉代谢、饮食、人种、生长发育及某些药物等因素的影响，并且只有当肾小球滤过功能下降至正常的1/3时，其值才会升高[2]，因此不能用于肾小球滤过功能的早期诊断。大量研究证实，Cystatin C可能是替代Scr进行GFR预测的良好指标，尤其在肾功能损伤的早期较Scr更敏感。

Cystatin C是1984年从血清中分离出来的一种新型的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，属于半胱氨酸蛋白酶抑制剂超家族，是一种非糖基化的碱性低分子蛋白，分子量为13559道尔顿，由120个氨基酸组成。是20世纪中期瑞典的Simonsen等通过一系列研究发现的GFR新指标。Cystatin C基因是“看家基因”(House keeping Gene)，即此基因在所有组织恒定持续转录及表达[3]。机体内几乎所有有核细胞均可产生，胱抑素基因无组织特异性，广泛存在于各种体液中，如血液，脑脊液，唾液及尿液等，其中脑脊液含量最高，尿液含量最低。其血液浓度比较稳定，不易受病理变化影响，由于其分子量小，电荷中性，能在肾小球自由滤过，不被肾小管分泌，在肾小管上皮重吸收，随即分解，不会再进入血液循环。肾脏是清除循环Cystatin C的唯一器官，故血清Cystatin C的浓度主要由GFR决定。此外，Cystatin C不受性别、体重、感染、胆红素、溶血、三酰甘油、肝功能等的影响，年龄对其影响也甚小[4]。由此可见Cystatin C是反映GFR的一种理想内源性标志物。

本研究入选对象均为诊断明确的CKD患者，病种较多，以慢性肾小球肾炎为主。由于有报道应用大剂量糖皮质激素可影响体内cystatin C的产生，故本研究在排除标准中对这现种患者加以排除。同时，测定cystatin C的方法为乳胶颗粒增强免疫透射组织比浊法(PETIA)，该方法于1994年由Andersen K最先报道[5]，目前它与颗粒增强散射免疫比浊法[6]一起被认为是检测cystatin C最为准确、方便、快速和适用的两种方法。

本研究中，与对照组相比，慢性肾脏病患者各期cystatin C水平明显升高，且随着肾功能损伤程度加重其升高程度更明显，而Scr在CKD1，2期没有明显升高，同时CKD1期、CKD2期患者清cystatin C异常检出率明显高于Scr，说明cystatin C检测肾功能早期损伤比Scr更敏感，与文献报道一致[7]。另外，从表2可以看出，在各组患者中，GFR与cystatin C、Scr均有较强的相关性，而以GFR与cystatin C的相关系数的绝对值最大，说明二者相关性最为密切，并与Scr上升水平相一致，亦表明cystatin C是比Scr更为敏感的反应肾功能损伤的指标。cystatin C在CKDl、2期间比较差异无统计学意义，考虑可能与样本量过少有关，需大样本进一步证实。

总之，cystatin C在早期肾功能损伤的检测上是较血肌酐更好的敏感性指标，且其不受性别、体重、肌肉等的影响，是较理想的内源性标记物，可弥补Scr的不足，同时它受炎症、糖皮质激素、CRP等的影响，因此这些因素存在时可能会低估GFR[8],故在早期肾功能损伤的检测中，cystatin C能否替代Scr，仍需进一步大样本的临床研究。

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