阿德福韦酯和拉米夫定治疗慢性乙型肝炎疗效对比观察

戎云清

慢性乙型肝炎是由乙型肝炎病毒（HBV）感染引起的死亡率较高的一种传染病。全球大约有20亿人感染过或者正在感染HBV，慢性乙型肝炎患者约有3.5亿人。据估计，我国的无症状HBV携带者可能超过2亿人。HBV感染与肝硬化和原发性肝癌的发生密切相关。病毒持续复制和机体免疫清除障碍是乙型肝炎发病的两个基本要素，而抗病毒是治疗CHB的关键措施[1，2]。阿德福韦酯胶囊、拉米夫定是临床治疗慢性乙型肝炎广泛使用的抗病毒药物。为了比较两者临床疗效和安全性，我们对74例慢性乙型肝炎患者应用阿德福韦酯胶囊（阿迪仙）、拉米夫定治疗效果进行了对比研究，现报告如下。

资料与方法

一、病例选择 1.入选病例均为我院2007年12月～2009年12月门诊治疗的HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者74例，男性49例，女性25例，年龄23岁～56岁，平均年龄36岁。慢性乙型肝炎诊断符合2000年西安第10次全国病毒性肝炎会议修订的病毒性肝炎防治方案的标准，并且符合《慢性乙型肝炎防治指南》中抗病毒指征[3]。2.所有病例HBsAg、HBeAg均持续阳性6个月以上；ALT升高在正常参考上限的2～10倍之间；TBIL小于正常值上限的2倍；HBV DNA水平≥1×105copies/ml。3.排除标准：（1）6 个月内使用过免疫调节剂或既往使用过其他抗乙型肝炎病毒药物；（2）血清甲型肝炎病毒抗体IgM阳性、丙型肝炎病毒RNA阳性、丁型肝炎病毒抗体IgM阳性、戊型肝炎病毒抗体IgM阳性；（3）人类免疫缺陷病毒感染、巨细胞病毒感染；（4）失代偿期肝病、酒精性肝病、自身免疫性肝炎；（5）伴有其他系统严重疾病（恶性肿瘤、严重心脏病、肾功能不全、糖尿病）；（6）妊娠或哺乳期妇女。患者均被告知需长期服药、病毒耐药和可能出现的不良反应，并签署知情同意书。

二、治疗方法 采用随机分组将患者分为治疗组38例和对照组36例，两组患者年龄、病程、病情严重程度及各项生化指标差异无统计学意义（P＞0.05）。所有患者在给予常规护肝、对症治疗基础上，治疗组给予阿德福韦酯胶囊（珠海联邦制药有限公司）10mg口服，1次/d；对照组给予拉米夫定100mg口服，1次/d。两组均长期应用。

三、耐药处理 治疗过程中出现血清病毒载量反弹，或伴有生物化学突破（ALT复常后，在继续治疗过程中，ALT水平升高，并超过正常值上限），在排除其他肝炎病毒重叠感染、疲劳、饮酒等后诊断为耐药。对阿德福韦酯胶囊耐药者加用拉米夫定，对拉米夫定耐药者加用阿德福韦酯胶囊。

四、观察指标 采用ELISA法检测血清乙型肝炎病毒标记物（上海科华生物工程股份有限公司）；采用荧光定量PCR法检测HBV DNA（上海罗氏生物制品有限公司）；采用贝克曼DXC80全自动生化分析仪及配套试剂（广州标佳生物有限公司）检测肝功能。所有患者治疗前均检测肝功能、肾功能（拉米夫定组不查）、乙肝五项、HBV DNA定量；治疗期间每隔3个月复查，观察肝功能变化、HBV DNA定量及其降低幅度、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率，观察腹胀、乏力、食欲不振、恶心等症状；记录药物的不良反应。

结果

一、疗程各阶段两组病例肝功能、HBV DNA定量的变化对比 由表1可以看出：两组患者随治疗时间的延长，肝功能逐渐改善，ALT、AST逐渐复常并稳定，HBV DNA定量逐渐下降。在疗程的各个阶段，两组间比较，以上指标的差异无统计学意义。

二、疗程各阶段患者血清ALT复常率、HBV DNA阴转率、HBeAg阴转率和HBeAg血清转换率的变化 由表2可以看出，随治疗时间的延长，两组患者ALT复常率、HBV DNA阴转率或HBeAg血清转换率均逐渐升高，HBV DNA下降幅度逐渐增大。在疗程的各个阶段，以上指标的差异无统计学意义。

表1 疗程各阶段两组肝功能、HBV DNA定量（）的变化对比

表1 疗程各阶段两组肝功能、HBV DNA定量（）的变化对比

与对照组比，①P＞0.05

组别 例数 治疗时间（月） ALT（U/L) AST（U/L) HBV DNA（lgcopies/ml）治疗组38 0 183.1±105.2 112.3±87.6 6.9±2.5 38 3 82.9±49.3① 74.4±28.9① 4.4±1.9①38 6 47.8±27.1① 39.6±12.4① 3.5±1.8①38 12 35.2±24.3① 30.1±11.9① 3.2±1.1①38 18 25.8±9.1① 24.30±5.30① 3.1±0.9①对照组36 0 186.5±103.2 114.60±88.10 6.9±2.5 36 3 81.6±48.9 75.2±29.3 4.4±1.9 36 6 48.2±26.7 39.9±12.6 3.5±1.8 35 12 35.4±23.9 30.2±20.2 3.2±1.1 34 18 25.7±9.2 24.4±5.5 3.1±0.9

三、不良反应 治疗期间，治疗组有3例（3/38、7.9%）患者于用药初期出现恶心、上腹不适、头晕等反应，未经处理均短期内缓解；有1例（1/38、2.6%）出现上腹疼痛，排除其他疾病，给予胃苏冲剂口服后缓解，未影响用药；严密观察了患者的肾功能变化，治疗前及治疗中每隔3个月监测尿常规及血清肌酐值，均未见异常变化。对照组有1例（1/38、2.6%）患者在治疗初期出现乏力、上腹不适、头晕等反应，未经处理短期内缓解；有2例（2/38、5.3%）耐药，其中一例患者在治疗12个月时，HBV DNA定量上升200log10copies/ml以上，ALT正常；另一例患者在治疗18个月时HBV DNA定量上升300log10copies/ml以上，ALT由复常后上升到232U/L。对耐药病例按设计方案治疗，未列入统计。

表2 治疗过程中应答（%）的比较

讨论

慢性乙型肝炎是指肝脏功能已有半年以上的损害，HBsAg、HBeAg、HBV DNA三项中有一项发生改变，或者是存在HBV抗原标志物，也可能同时存在抗-HBcIgM及抗-HBcIgG,但在行肝活检时可显示肝脏细胞有慢性炎症改变。慢性乙型肝炎治疗的总体目标是：最大限度地长期抑制或消除HBV，减轻肝细胞炎症坏死及肝纤维化，延缓和阻止疾病进展，减少和防止肝功能失代偿、肝硬化、HCC及其并发症的发生，从而改善生活质量和延长存活时间[3]。慢性乙型肝炎的抗病毒治疗效果影响因素与许多方面相关，主要影响因素包括乙型肝炎病毒DNA的基因型、HBV DNA的稳定性、宿主的遗传素质及免疫功能等。目前国内外公认有效的抗HBV药物主要包括干扰素和核苷（酸）类似物，并各有其优缺点。前者的优点是疗程相对固定，HBeAg血清学转换率较高。疗效相对持久，耐药变异较少。其缺点是需要注射给药，不良反应较明显，不适于肝功能失代偿者。后者的优点是口服给药，抑制病毒作用强，不良反应少而轻微，可用于肝功能失代偿者，其缺点是疗程相对不固定，HBeAg血清学转换率低，疗效不够持久，长期应用可产生耐药变异，停药后可出现病情恶化等[4]。核苷（酸）类抗病毒药因疗效确切、口服方便，临床应用较广，目前已获我国SFDA批准用于治疗慢性乙型肝炎的有拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦和替比夫定[5]。拉米夫定是第一个被批准用于慢性乙型肝炎抗病毒的核苷（酸）类药物，在我国用于治疗慢性乙型肝炎已经13年，但拉米夫定长期服药易导致耐药率升高，造成病毒学和生化学突破，已经为临床治疗过程中棘手的问题。研究表明：长期应用后易发生耐药，治疗1年后临床耐药发生率可达30%以上，4年后可达70%或更高，且某些拉米夫定耐药患者可发生肝炎重型化肝病进展[5，7]。阿德福韦酯为无环核酸磷酸盐类，是腺嘌呤磷酸酯化合物阿德福韦的前体，口服后在体内转化为阿德福韦发挥抗病毒作用。阿德福韦是单磷酸腺苷的核苷酸类似物，在体内通过细胞激酶作用被磷酸化为具有活性作用的二磷酸阿德福韦，二磷酸阿德福韦抑制HBV DNA多聚酶或逆转录酶作用机制包括：①竞争脱氧腺苷三磷酸底物；②终止病毒DNA链延长。HBeAg阳性的慢性乙型肝炎患者给予阿德福韦酯治疗室安全、有效的[8,11]。阿德福韦酯对野生HBV及拉米夫定耐药HBV变异株均有显著的抑制作用[10,12]。

本研究目的在于比较两种药物在疗程各个阶段的疗效。治疗3、6、12、18个月，治疗组和对照组患者血清ALT复常率分别为 34.2%、63.2%、79.0%、84.2%和 33.3%、63.9%、80.0%、85.3%；HBV DNA阴转率分别为18.4%、39.5%、55.3%、65.8%和16.7%、38.9%、54.3%、64.7%；HBeAg阴转率分别为7.9%、15.8%、26.3%、39.5%和8.3%、16.7%、25.7%、38.2%；HBeAg血清转换率分别为7.9%、15.8%、26.3%、34.2%和8.3%、16.7%、25.7%、5.3%，因此两种药物均可以明显改善肝脏炎症和抑制HBV DNA，且随着治疗时间的延长，治疗效果逐步显著；2组间各时间段疗效相似，各指标未见统计学差异，与程岩[12等报道阿德福韦酯的抗病毒作用起效慢，降低HBV DNA水平的能力较低不一致，可能与我们观察的样本量较小有关，今后需进一步加大样本量的研究。研究中我们观察到2组病例在治疗3个月时HBV DNA定量下降100log10copies/ml以上，后续治疗能获得更好的疗效，反之可及早考虑联合用药，以提高后续疗效；阿德福韦酯胶囊组在治疗早期有7.9%的患者出现恶心、上腹不适、疼痛、头晕等反应，未做特殊处理，短期内缓解；另有2.6%的患者出现上腹疼痛，给予相应治疗后缓解。拉米夫定组有2.6%患者在治疗初期出现乏力、上腹不适、头晕等反应，无需特殊处理，短期内即可缓解；有5.26%的患者出现耐药，给予调整了治疗方案。通过对比研究，阿德福韦酯胶囊、拉米夫定均为抗乙肝病毒治疗的有效药物，在疗程各个阶段疗效相似，但拉米夫定易出现耐药，因此对初治患者，选择阿德福韦酯胶囊更合适。

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