聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎疗效观察

朱义玲 陈 丽 赵卫峰 甘建和

丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）持续感染可引起肝脏慢性炎症，如不治疗可进展至肝硬化和肝癌[1]。聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是目前慢性丙型肝炎（CHC）的标准治疗方案[2，3]，而不同基因型可能决定了患者对干扰素治疗的应答不同。本文对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗的58例慢性丙型肝炎患者的疗效进行了分析，现将结果报道如下。

资料与方法

一、病例选择 2007年1月至2011年6月就诊于我院的慢性丙型肝炎患者58例，男35例，女23例，年龄18～64岁，平均年龄36岁。均符合中华医学会肝病学分会及传染病与寄生虫病学分会于2004年修订的丙型肝炎防治指南的诊断标准：即至少2次血清抗HCV抗体阳性，血清HCV RNA≥1×103copies/ml，肝功能检测ALT范围在48～399 U/L。所有患者均无以下情况：①妊娠及哺乳；②肝细胞癌、失代偿期肝病及器官移植后患者；③免疫介导性疾病（如甲状腺机能亢进症和糖尿病）；④精神性疾病；⑤合并HIV感染者。

二、治疗方法 给予聚乙二醇干扰素α-2a（派罗欣，罗氏公司）180μg，肌肉注射，每周一次。利巴韦林（温州第四制药厂）800～1200 mg/d口服，疗程48周。

三、检测方法 采用ELISA法检测血清丙型肝炎病毒标记物（上海科华生物工程股份有限公司）；采用荧光定量RT-PCR方法检测HCV RNA（上海申友生物股份有限公司，<1000 copies/ml为阴性）；HCV基因分型采用基因序列法，由我科实验室和南方基因中心共同协作完成。

四、疗效评价 早期病毒学应答（early virological response，EVR）：治疗 12周血清 HCV RNA阴性；治疗结束时病毒学应答（end of treatment virological response，ETVR）：治疗结束时血清 HCV RNA阴性；持续病毒学应答（sustained virological response，SVR）：治疗结束后随访 24周，血清HCV RNA阴性。

五、统计学处理 应用SAS软件，率的比较采用x2检验，P＜0.05为有统计学意义。

结果

一、基因分型情况 在本组58例患者中，HCV基因1型为28例（48%），其中1a型12例，1b型16例；非基因1型30例（52%），其中2a型17例，3a型13例。

二、HCV基因型与治疗疗效的关系 非基因1型与基因1型早期应答率无显著性差异（x2=2.51，P=0.113）；而两组在治疗结束时应答率有显著性差异（x2=5.09，P=0.024）；在治疗结束后随访 24周，两组持续应答率也有显著性差异（x2=4.59，P=0.032，表1）。

表1 HCV基因型与治疗疗效的关系

三、治疗前患者血清HCV RNA水平对应答的影响 根据患者血清HCV RNA水平的高低，将患者分为 HCV RNA≤1×106copies/ml和＞1×106copies/ml组。两组患者治疗结束应答率（x2=5.04，P=0.025）和持续应答率（x2=3.95，P=0.048）均有显著性差异（表2）。

表2 治疗前血清HCV RNA水平与应答的关系

四、不良反应 在治疗初期，部分患者出现流感样症状，如发热、头痛、肌肉酸痛等，因使用前已告之患者，多数患者能耐受治疗。2例在治疗第4周和第10周时分别出现双上肢皮疹，暂停治疗2周，皮疹消退后继续治疗。在治疗期间所有患者均出现不同程度的血WBC下降，部分患者还出现Hb和PLC下降，在使用提升白细胞制剂及调整干扰素剂量后，完成了治疗疗程。

讨论

HCV为一单股正链RNA病毒。由于病毒RNA复制酶的低保真性和缺乏校正阅读功能，其基因序列存在高度变异，表现为病毒各种基因型、亚型，准种变异的存在和免疫逃避现象，病毒基因组的高度变异是丙型肝炎病毒基因分型的基础[4]。由于丙型肝炎病毒在肝脏细胞中优先复制，但不直接损伤肝脏细胞，而是导致病毒的持续感染。丙型肝炎病毒的动力学特点是HCV RNA复制很快。因此，抗病毒治疗成为治愈丙型肝炎的关键。

干扰素是慢性丙型肝炎治疗中的一个重要组成部分。然而，单独使用干扰素往往只有20%的患者出现持久的病毒学应答[5]，其根本的原因是它的半衰期短（大约8h），导致治疗期血药浓度波动很大[6]。病毒动力学研究显示HCV的更新很快，在体内换代周期仅为数小时[7]。而PEG干扰素联合利巴韦林可产生持续的药物吸收，因而降低了药物清除率，延长了半衰期，从而产生对HCV持久的抗病毒作用。因此，这种联合已成为治疗慢性丙型肝炎的临床共识。

在慢性丙型肝炎的治疗中，病毒基因型是影响疗效的主要因素之一。临床试验表明，PEG干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎总的持续应答率为61%，其中对基因1型的持续应答率为51%，对非基因1型的持续应答率为78%[8]。我们的数据显示基因1型和非基因1型的治疗结束应答率分别为60.7%和86.7%，而持续应答率则分别为53.6%和80%，与相关报道基本相符，且两组ETVR和SVR均有显著性差异（P<0.05）。而在治疗早期，即在治疗12周时，基因1型和非基因1型感染者EVR差异无显著性（P＞0.05），表明病毒基因型影响抗病毒的治疗结束应答率和持续应答率，且非基因1型的疗效优于基因1型。

HCV RNA在血清中的水平同样也是预测干扰素疗效的因素之一。Yamada等[9]治疗60例慢性丙型肝炎患者，结果治疗前HCV RNA水平＜106copies/ml的39例患者中23例对干扰素有应答，而＞106copies/ml的21例中无一例对干扰素有应答（P＜0.01）。Orito等[10]发现HCV RNA水平＜106copies/ml者有83.3%，而＞106copies/ml者只有11.1%对干扰素治疗有持续应答。我们的数据显示，HCV RNA低水平组的治疗结束应答率和持续应答率明显高于HCV RNA高水平组，其ETVR分别为88.9%和63.6%及SVR分别为77.8%和45.5%（P<0.05）。因此，治疗前HCV RNA水平是影响丙型肝炎治疗疗效的重要因素之一。

新近的研究发现IL28B基因型与患者对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林治疗后的病毒清除能力密切相关。IL28B基因CC型患者可以获得较好的干扰素抗病毒应答率[11]。在日本和中国的研究也证实了这一发现[12，13]。尽管亚洲患者以1b型为主，但治疗效果仍优于国外报道，其原因可能是亚洲患者IL28B基因比例高于西方患者，其比例分别为85%和60%[12，13]。

因此，HCV基因型、HCV RNA水平和IL28B基因型是影响慢性丙型肝炎治疗疗效的主要因素。

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