碳酸锂合并喹硫平治疗双相障碍抑郁发作的疗效和安全性研究

蒋玉龙 吴志国 粟幼嵩 易正辉 王祖承 卢卫红▲

1.上海市闵行区精神卫生中心，上海 201112；2.上海交通大学医学院附属精神卫生中心，上海 200030

双相障碍是一类常见的、慢性的、易反复发作的心境障碍，其特点是躁狂（或轻躁狂）发作与抑郁发作反复间歇交替或循环的发作性病程，其患病率约为1.1%[1]。在双相障碍的患者中，抑郁发作形式更为多见，是躁狂发作为起病者的10倍[2]，且抑郁发作的时间远高于双相障碍躁狂发作[3]。与单相抑郁相比较，双相障碍更易合并其他精神障碍及认知功能损害，给家庭和社会带来严重的疾病负担。对于双相抑郁不合理的治疗及可能导致转躁，故而对于它的有效治疗一直以来是临床面临的巨大挑战。

目前各国的诊疗常规都将心境稳定剂作为双相障碍抑郁发作的一个基本的治疗用药，其他第二代非典型抗精神病药，如奥氮平、利培酮、齐拉西酮、喹硫平等，也具有心境稳定的作用，可用于双相情感障碍的急性期或维持治疗[3-4]。其中喹硫平是副作用相对较轻的第二代抗精神病药药物，国外已有研究报道喹硫平联合心境稳定剂治疗对双相障碍的抑郁症状的有效性[5]，然而相关研究却很少[6]。为进一步在中国人群中探讨碳酸锂合并喹硫平治疗双相障碍抑郁发作疗效和安全性，进行随机对照研究。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象来自2010年1月～2011年1月上海市精神卫生中心门诊和上海市闵行区精神卫生中心患者，须符合：美国 《诊断与统计手册：精神障碍》（Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders，DSM-IV）中双相障碍抑郁发作的诊断标准；汉密顿抑郁量表（hamilton depression scale，HAMD-17）总分≥17分；杨氏躁狂量表（young mania rating scale，YMRS）≤12；年龄 18～60 岁，性别不限；初中及以上文化程度，有足够的视听水平以完成研究必需的检查。共入组患者67例，将其随机分为两组，研究组（碳酸锂合并喹硫平）37 例，其中，男 17 例，女 20 例；平均年龄（29.68 ±8.71）岁。 对照组（单用碳酸锂）30例，其中，男14例，女16例；平均年龄（33.34 ±9.28）岁。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

排除标准：①有严重自杀企图者或严重冲动行为者；②物质滥用/依赖者；③妊娠或哺乳期妇女或计划妊娠者；④近6个月内使用过电抽搐或经颅磁刺激治疗者；⑤存在显著影响患者目前精神状态的DSM-Ⅳ-TR轴Ⅱ类疾病（人格障碍和精神发育迟滞）。疾病诊断由具有主治医师以上资质的研究医师作出，并由另一名副主任医师以上资质的研究医师进行复核。

1.2 研究方法

本研究采用开放性设计，由筛选期、清洗期（2～5 d）和8周的碳酸锂单药治疗或碳酸锂合并喹硫平治疗组成。入组后需逐步停用之前所有精神药物2～3 d，之后才能开始接受研究药物治疗。患者入组后被随机分为碳酸锂合并喹硫平治疗的研究组与单用碳酸锂治疗的对照组。研究者可根据患者病情需要调整剂量，标准推荐剂量为研究组碳酸锂750～1 500 mg/d，喹硫平200～600 mg/d；对照组碳酸锂组为750～1 500 mg/d。疗效满意或患者不能耐受时均不再增加治疗剂量。在8周的随访中，患者于基线期，第1、2、4、8周末接受一次访谈以随访其疗效和安全性。研究结束后，研究者向患者及其法定监护人提供下一步常规治疗的建议。本研究可合并使用安坦，夜眠欠佳时可合并使用佐匹克隆类药物，且所有合并用药情况都已记录在案，不能合并其他抗精神病药物。所有入组患者均需签署知情同意书。

1.3 疗效评定标准

在治疗前及治疗后第 1、2、4、8周末评定 HAMD-17，采用副反应量表（treatment emergent symptom scale，TESS）评定不良反应。疗效评定指标为HAMD-17 总分从基线至研究终点的减分率，并按照减分率的大小对预后进行划分，标准如下：痊愈，减分率大于或等于75%；显效，减分率大于或等于50%小于75%；有效，减分率大于或等于25%；无效，减分率小于25%。总有效=痊愈+显效+有效。量表评估一致性检验的Kappa值为0.87。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0 进行数据录入和统计分析。计量资料符合正态分布的采用t检验比较组间差异，不符合正态分布的采用非参数检验。对于计数资料采用χ2检验或Fisher确切概率法检验比较两组间的差异。假设检验均采用双侧检验，以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较

研究组脱落6例，共完成治疗31例，脱落原因均为失访，碳酸锂平均剂量为（917 ±326）mg/d，喹硫平平均剂量为（447.6 ±115.9）mg/d，其中，痊愈 6 例，显效 6 例，有效 8 例，无效11例，总有效率为64.5%。对照组脱落5例，共完成治疗25例，脱落原因均为失访，碳酸锂平均剂量为（1 025 ±287）mg/d，其中，痊愈4例，显效6例，有效6例，无效9例，总有效率为64.0%。两组比较差异无统计学意义（P＞0.05）。

2.2 两组各时间点HAMD-17 评分结果比较

研究组和对照组相比，基线期和第1周末HAMD-17 评分差异无统计学意义，在治疗后第2、4周研究组比对照组HAMD-17 评分降低更明显，差异有统计学意义（P＜0.05），在治疗后第8周后研究组仍较对照组HAMD-17 评分降低更多，但差异无统计学意义。见表1。

表1 两组各时间点HAMD-17评分结果比较（±s，分）

表1 两组各时间点HAMD-17评分结果比较（±s，分）

评估时间t值 P值对照组（n=25）HAMD-17 总分研究组（n=31）HAMD-17 总分基线期第1周末第2周末第4周末第8周末23.24 ±6.14 21.17 ±5.68 18.09 ±7.41 12.44 ±6.11 7.75 ±3.56 23.36 ±6.37 20.94 ±6.02 17.06 ±5.24 11.26 ±6.65 7.64 ±3.14 1.22 1.84 2.71 2.87 1.11 0.210 0.060 0.009 0.008 0.250

2.3 两组不良反应比较

研究组主要不良反应是食欲增加6例，静坐不能4例，恶心呕吐3例，头痛2例，体重增加2例，锥体外系不良反应1例。对照组主要不良反应是震颤7例，恶心呕吐6例，食欲增加4例，失眠4例等。两组不良反应比较差异无统计学意义（P ＞ 0.05）。

3 讨论

双相障碍抑郁发作的患者社会功能受害明显，并有很高的自杀风险，因此需要尽快控制症状，而快速有效的药物干预是关键[7]。有研究发现双相障碍抑郁发作患者可能存在多巴胺的功能缺陷[8]，而5-羟色胺（5-HT）2A下调又可能与改善抑郁情绪和行为有关[9-10]。而喹硫平对多种神经递质受体有相互作用，也是对于5-HT 2A及多巴胺受体有作用。在脑中喹硫平对5-HT 2A受体具有高度亲和力，且大于对脑中多巴胺D1 和多巴胺D2 受体的亲和力。另外双相情感障碍患者也可能存在神经可塑性的下降以及记忆、注意、执行功能上的缺陷[11]，而喹硫平可能具有的神经保护作用有关[12]。

国外已有研究显示，喹硫平合并心境稳定剂与安慰剂合并心境稳定剂均能显著改善抑郁症状，然而对于治疗双相障碍抑郁发作的总体疗效结果并不一致[6-7]。而国内则鲜有类似报道。本研究结果显示碳酸锂合并喹硫平改善双相情感障碍患者的抑郁症状较单用碳酸锂起效快，在第2周即开始有显著性差异，持续到第4周末，这可能与上述所讲到的喹硫平调节多巴胺、5-HT神经递质及脑保护作用等因素共同作用有关。然而在第8周末碳酸锂合并喹硫平组和单用碳酸锂组相比，两者改善双相情感障碍患者的抑郁症状并没有显著差异，总体疗效相当，提示合并喹硫平治疗能够有效的缩短急性期病程，提高药物作用速度，但随着时间的推移，至少到第8周，总体疗效是相当的。

在安全性方面，本研究显示研究组与对照相比较，差异无统计学意义，单用碳酸锂更常见的副作用是锂盐常见的副作用震颤及恶心呕吐，而在喹硫平合并碳酸锂治疗组中此类副作用较少，原因可能是合并治疗时碳酸锂的治疗剂量低于单用碳酸锂治疗的治疗计量，从而减少了锂盐中毒的可能性。合并治疗常见的副作用是体重增加和静坐不能，更可能是喹硫平引起的副作用，然而其中其体重增加需值得注意，因为有研究显示，区分第二代抗精神病药所致体重增加的短期还是长期可能是非常重要，体重增加是由不同因素相互作用所致，既和药物对不同受体的亲和力、和体重增加的量效关系有关，又和个体性别、年龄、生活习惯、基因易感性、发病前的体重等有关[13]。

双相障碍易于复发和慢性化，多数患者的抑郁发作持续时间、发作频率多于躁狂发作，预防复发是治疗关键[2-3,14]。本研究证实了喹硫平合并碳酸锂治疗能加快了双相抑郁急性期治疗疗效，但最终与单用碳酸锂治疗相比疗效相当。本研究存在一些不足之处，研究时间较短仅为8周，还不能明确喹硫平合并碳酸锂对于双相障碍抑郁发作的远期疗效，所以对于其维持期远期疗效尚需进一步证实。本研究显示，在研究结点两组HAMD-17 评分均分在7 以上，说明8周治疗时间可能还不足以使患者的临床症状完全消除，提示需要进一步的长期随访研究以证明本研究之结论。另外，应进一步进行多中心的研究，扩大样本量，进行双盲对照研究验证本研究结果。

总之，与单用碳酸锂治疗相比较，碳酸锂合并喹硫平治疗双相障碍抑郁发作急性期疗效快，但最终疗效与单用碳酸锂治疗相当，并未见明显增加的不良反应。

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