12例Cronkhite Canada综合征患者临床及病理特点

刘颖娴，吴 东，费贵军，孙 钢，钱家鸣，蔡建芳，樊晓红，李亚建，罗 妍

(中国医学科学院北京协和医院1.内科;2.消化科;3.肾内科;4.中国医学科学院中国协和医科大学，北京100730)

Cronkhite Canada综合征(Cronkhite Canada Syndrome，CCS)是一种罕见疾病，主要表现为弥漫性胃肠道息肉、外胚层异常三联征(毛发脱落、皮肤色素沉着及指趾甲萎缩脱落)。CCS成年发病多见，通常呈特发性，无家族聚集倾向，具有与Peutz-Jeghers综合征、青少年息肉病等其他消化道息肉类疾病不同的分布特点［1－5］。该病于1955年首次报道以来，全球已发现400余例;但其病因至今未明，尚无一致的诊疗建议推荐［6］。研究CCS有助于加深对胃肠息肉病的认识水平，更好指导临床实践。为此对北京协和医院12例CCS患者的临床及病理特点进行总结。

1 材料与方法

1.1 病例选择

选择自1999年6月至2012年3月在北京协和医院诊治的CCS患者，经临床、内镜及组织学检查明确诊断12例，随访3月至13年。入选者至少符合以下中的3项:外胚层改变(脱发/脱毛、皮肤色素沉着及指趾甲萎缩)，吸收不良，消化道弥漫性息肉且病理符合CCS典型特点。所有患者均知情并签署知情同意书。

1.2 对象和方法

1.2.1 近期疗效标准临床缓解:临床症状消失(腹痛、腹泻缓解，体质量增加，食欲恢复，毛发、指趾甲生长，色素沉着变淡)，实验室检查恢复正常(粪便潜血转阴，血清白蛋白水平恢复正常)。治疗无效:治疗后临床症状、血清白蛋白及粪便潜血、内镜结果无改善。治疗后好转:介于缓解和无效之间。

1.2.2 预后判断标准 预后较好:临床症状无加重或好转或持续缓解;预后不佳:末次随诊原有症状再发、加重或死亡。

1.3 统计学分析

SPSS l7.0软件进行统计学处理，采用非参数Spearman相关分析对各治疗方法进行评估。

2 结果

2.1 流行病学特征

12例患者中男性比例2/3，绝大多数患者起病年龄60岁左右。仅1例患者有阳性家族史(胃癌)。仅1例患者合并寄生虫感染。长江以北地区患者占75%，其中河北、山西、辽宁各2例，北京、河南各1例;南方3例中2例来自广西，1例来自湖南(表1)。

表1 Cronkhite Canada综合征患者一般情况总结Table 1 Basic informations of involved patients with Cronkhite Canada Syndrome

2.2 临床表现及实验室检查

本组CCS患者外胚层改变较为典型，12例均存在指趾甲脱落，脱发11例，色素沉着9例。绝大多数存在味觉减退以及体质量下降(均占91.7%)，大部分有乏力(66.7%)及低蛋白血症(75%)，半数合并水肿及低钾血症。消化道症状中，腹泻及便潜血阳性者分别占83.3%;腹痛者仅58.3%，典型腹痛为脐周、左下腹阵发绞痛伴里急后重;若联合腹痛、腹泻及便潜血阳性3项指标，则阳性率为100%。值得注意的是，本组患者ANA阳性率不高(8.3%)，但1/3患者尿蛋白阳性，1/4合并甲状腺功能减退(表2)。

2.3 内窥镜及病理表现

12例患者息肉主要分布在胃体及胃窦(分别为100%及91.7%)，胃底、胃角及幽门亦可受累，但贲门受累少见，无食道受累。结肠及十二指肠为最常见病变部位(83.3%)，其他如直肠、回盲部及回肠末段均可见多发息肉。息肉形态以广基分叶状小息肉(直径小于2 cm)多见，约40%左右含蒂。息肉周围黏膜显著充血水肿，半数出现黏膜皱襞粗大，典型的铺路石征不常见(16.7%)。值得注意的是，胃镜下超过40%患者可见多发黏膜下黑褐色素斑沉着，以胃底部多见。息肉病理类型中，增生性息肉及腺管状腺瘤最为常见(均为58.3%)，而典型的错构瘤性息肉仅占16.7%，腺瘤恶变占8.3%;息肉细胞浸润成分以中性粒细胞为主(66.7%)，也可出现淋巴细胞、嗜酸细胞及浆细胞浸润。

表2 Cronkhite Canada综合征患者临床特点总结Table 2 Clinical characteristics of involved patients with Cronkhite Canada Syndrome

2.4 治疗及转归

通过查阅病历及电话进行随访，评估近期疗效(开始治疗3月内);并以末次随诊时病情为预后判断指标。结果显示，应用糖皮质激素者疗效较好(n=12，r=0.612，P＜0.05)。12例患者中10例在初始或后续治疗中加用糖皮质激素，均获不同程度缓解。糖皮质激素停药后复发者再次使用仍然有效。糖皮质激素治疗与较好预后无显著相关(r=－0.529)。亚组分析显示，中等-足量糖皮质激素组(泼尼松≥40 mg/d)较小剂量糖皮质激素组(泼尼松≤40 mg/d)预后更佳(n=10，Spearman相关性分析，r=－0.655，P＜0.05);2组患者均未出现机会性感染、股骨头坏死、类固醇糖尿病等糖皮质激素不良反应。糖皮质激素联用氨基水杨酸制剂较单用糖皮质激素的疗效及预后均无明显差异。单用氨基水杨酸制剂、胃黏膜保护剂、肠道益生菌、息肉电切术及肠内外营养支持均无明显疗效;并与较好预后无关;其中氨基水杨酸制剂与较差预后相关(r=0.598，P＜0.05)。12例患者平均随访44.7±30.8月(±s)，存活率100%;8例随访20月无复发;共5例复发，平均复发时间52.2月。

3 讨论

迄今全球已报道的CCS病例中75%来自日本，可见该病与患者遗传背景相关。本研究患者75%长期居住于长江以北，提示CCS可能有一定的区域聚集性。对PubMed和中国医学文献数据库发表的中国人CCS个案进行统计，1985年1月至2012年3月共报道53例。本组患者发病年龄60.67±6.61岁，男女比2∶1，无明显家族聚集倾向，与欧美及日本类似［1］。

根据初发症状和体征CCS可分为5型:Ⅰ型(腹泻型)，Ⅱ型(味觉减退型)，Ⅲ型(口腔干燥型)，Ⅳ型(腹部不适型)及Ⅴ型(毛发脱落型)。以前两型最常见［1］。本研究患者消化道症状主要表现为慢性腹泻及腹痛;腹泻、腹痛及便潜血阳性三联征诊断CCS敏感性达100%。外胚层表现以指趾甲萎缩脱落最为突出，且与临床疗效相关性较好，随治疗有效指趾甲可迅速恢复生长。脱发非常常见，以头发脱落最早最明显，伴多处体毛枯黄、稀疏或脱落。色素沉着表现为深浅和大小不一的棕色或黑褐色斑块，除常见体表部位外，本研究发现色素沉着亦可见于消化道黏膜，这在既往国内外文献中尚未见报道。CCS病情活动期体重下降可达数十公斤，伴严重电解质紊乱及营养性贫血，故积极静脉营养支持非常必要，但肠外营养支持并不改善预后，当患者食欲恢复、腹泻缓解后应尽早恢复经口进食。

胃肠道肿瘤可能是CCS最重要的并发症，发生率约14.5% ～18.6%;原发部位以乙状结肠和直肠最为常见;亚裔恶变率稍高于欧美人种［1］。CCS息肉组织学类型中以锯齿状腺瘤的癌变倾向比较明确，这可能与P53基因异常有关［2］。本组12例CCS患者仅1例并发消化道恶性肿瘤。CCS还可能出现消化道大出血、重度营养不良、感染、骨折、急性重症胰腺炎、反复动静脉栓塞等罕见并发症，但本组病例未见［3－4］。

虽然CCS诊断并不困难，但其病因迄今仍未明确。既往研究CCS息肉处IgG4阳性细胞数显著增多提示可能有免疫机制参与［5－6］。本研究高达1/3患者尿蛋白阳性;其中1例老年男性合并肾病综合征、II期膜性肾病，肠道息肉、唾液腺及肾脏活检均提示“较多淋巴细胞及少许嗜酸细胞浸润”;故推测该患者肾脏病变可能与CCS有同源性。既往文献提示CCS可合并甲状腺疾病、干燥综合征等自身免疫性疾病，且 CCS 患者 ANA 阳性率较高［4，7－8］，加之对糖皮质激素反应可;综上，有理由相信CCS主要致病机制为免疫介导可能性大。进一步测定CCS患者血清IgG4水平、评估其细胞及体液免疫功能可能有助于明确病因。

早期文献提示CCS预后不良，5年病死率为55%［1－3］。近年来发现以糖皮质激素为基础的治疗方案有助于延缓病情进展。本研究患者相对并发症较少，生存期较长，分析原因可能有以下几方面:1)初始治疗积极使用糖皮质激素。2)初始激素剂量足，维持时间长，缓慢减量。本研究提示泼尼松大于40 mg/d能使CCS患者获益更多;且激素治疗有效时应继续原剂量维持一段时间，此后再逐渐减量，总疗程最好大于6月，以巩固疗效、降低复发率。3)谨慎实施内镜下息肉电切术。CCS患者消化道息肉弥漫分布，以小息肉为主(本研究示直径＜2 cm息肉占75%)，导致息肉不易彻底清除;且单纯息肉切除复发率较高;单次或连续切除过多息肉可能引起并发症。鉴于CCS对糖皮质激素的良好反应率，北京协和医院对内镜下息肉电切术相对保守，该手术仅适用于明确诊断，除外恶性肿瘤，改善因大量息肉所致的胃肠吸收不良、腹泻、梗阻等临床情况。4)积极对症处理和营养支持。CCS患者常合并营养不良及电解质紊乱。纠正全身营养状况以及腹泻、腹痛等消化道症状，有助于改善一般情况，提高治疗信心及依从性，预防机会性感染［9］。

CCS作为一种临床罕见疾病，尚无诊治指南建议推荐。作为国内目前样本量最大的单中心研究，本研究对中国人CCS流行病学及临床特点进行描述，首次发现CCS患者色素沉着不仅见于体表，还可沉积于胃黏膜下;同时报道了CCS合并尿蛋白阳性的病例，为探索CCS发病是否由免疫机制介导提供了新的思路。更重要的是，北京协和医院结合国内外经验，提出糖皮质激素治疗为基础的综合治疗，临床缓解率较高，预后得以改善，对规范CCS诊治有一定借鉴意义。但本研究仅是一项初步的、样本量较小的回顾性分析，希望将来能够进行多中心协作的随机、双盲的前瞻性研究，进一步客观评价各种治疗方案效果，同时深入探讨其发病机制。

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