别嘌醇改善非高尿酸血症慢性心力衰竭患者心功能

肖 骏，李 均，张 颖，岳瑞华，沈钧乐

(重庆市急救医疗中心心内科，重庆400014)

心力衰竭的发生发展包括了炎性因子、内皮功能失调及氧化应激等众多机制的参与［1］，其中氧化应激在心脏重构及功能紊乱的病理生理过程中发挥重要作用［2］。既往研究表明，衰竭的心肌组织中黄嘌呤氧化酶高度表达和活性增加，通过催化活性氧的大量生成，介导心肌肥厚和扩张［3］;而别嘌醇(allopurinol)作为黄嘌呤氧化酶的竞争抑制剂，除具有临床治疗痛风的作用外，还能显著减少活性氧的生成，抑制衰竭心脏的室腔肥大和功能紊乱，降低慢性心衰患者的住院率和死亡率［4－5］，改善血管内皮功能［6］和外周血流［7］，并且这种获益独立于降低尿酸的水平。但也有研究结果提示，别嘌醇并不能改善非选择性心力衰竭患者的心功能和临床事件，仅对高尿酸血症患者有所获益［8］。另外，别嘌醇的某些不良反应值得临床关注［9］。因此，本研究拟评价别嘌醇治疗非高尿酸血症慢性心力衰竭患者的临床益处，并观察其临床应用的安全性。

1 资料与方法

1.1 病例选择与分组

连续入选2008年7月～2009年6月在重庆急救医疗中心就诊的非高尿酸血症慢性心力衰竭患者125例，其中冠心病(coronary artery disease，CAD)71例，均为冠脉造影所证实，包括前壁心肌梗死37例，下壁心肌梗死21例，侧壁心肌梗死5例;扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)29例，严格排除缺血性、酒精性等因素所致心肌病;其他疾病25例。将患者随机分为别嘌醇组(allopurinol group，在标准药物治疗的基础上加用别嘌醇300 mg/d，重庆青阳药业，国药准字H50021422)62例与对照组(control group，标准药物抗心衰治疗)63例，治疗期6个月。1)入选标准:①年龄43～71岁;②美国纽约心脏病学会(NYHA)心功能分级Ⅱ～Ⅲ级;③血尿酸正常;④病情平稳，已应用标准抗心衰药物，包括血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或受体拮抗剂(ARB)，β受体阻滞剂(β-blocker)，地高辛(digoxin)和利尿剂(diuretics)，部分CAD患者使用他汀类(statins)药物;⑤同意参加本项研究并签署知情同意书。2)排除标准:①明确或怀疑有高血压和糖尿病的患者;②合并自身免疫性疾病或肝、肾功能不全者;③对别嘌醇过敏的患者。本研究获得重庆市急救医疗中心伦理委员会的批准。

1.2 血液标本的收集与检测

所有患者分别在入选及治疗6个月时各抽取1次外周静脉血，分离血浆待测。各生化指标采用酶法在全自动生化仪上测定;血浆肿瘤坏死因子-α(TNF-α)和脑利钠肽(BNP)采用ELISA方法测定。

1.3 肱动脉内皮功能检测

经年龄、性别匹配后，在入选及治疗3个月时应用彩色超声诊断仪检测DCM患者肱动脉血管内皮功能，测定肱动脉基础内径(D0)，反应性充血内径(D1)，含服硝酸甘油后内径(D2)。如下公式计算加压反应性充血前后血管内径变化百分率FMD(%)=(D1－D0)/D0×100%;含服硝酸甘油后血管内径变化百分率NTG－MD(%)=(D2－D0)/D0×100%。

1.4 左心室功能评价

在入选时及治疗6个月后评估两组患者的NYHA心功能分级，并检测所有患者的左心室舒张末期内径(LVEDD)和收缩末期内径(LVESD)，用双平面Simpson法测定左室射血分数(LVEF)。

1.5 安全性评价与随访

在入选时及治疗6个月后监测药物安全性，包括肝、肾功能与肌酸激酶。继续随访6～18个月，观察别嘌醇对患者长期心脏事件的影响。心脏事件定义为心血管死亡及因心力衰竭再住院。

1.6 统计学分析

用SPSS 17.0软件包建立数据库，数据以均数±标准差(±s)表示。计数资料的组间比较采用Independent-Samples t检验，率的比较应用χ2检验。治疗前后计数资料的比较采用Paired-Samples t检验。参数之间的关系应用线性回归分析。

2 结果

2.1 临床资料情况

两组患者的年龄、性别组成、病因、病程及临床指标等各项基线情况均无明显差别，两组患者在ACEI、β受体阻滞剂等标准药物治疗的应用情况也相似(表1)。

2.2 心功能变化

患者血浆BNP水平与NYHA分级和LVEF明显相关(P＜0.01)。治疗6个月后，别嘌醇组患者NYHA心功能分级明显改善，BNP水平下降，左心室内径缩小，LVEF增加(均P＜0.01)。对照组患者NYHA心功能分级有所改善(P＜0.05)，LVEF无明显增加。两组患者治疗前后的血糖与血压均无明显变化(表2)。

表1 别嘌醇组和对照组临床资料的比较Table 1 Comparison of clinical characteristics between the patients adding allopurinol and control groups

2.3 肱动脉内皮功能变化

与基线水平比较，DCM对照组患者的FMD无明显变化;加用别嘌醇治疗后，患者FMD明显增加(P＜0.01);两组的NTG-MD无明显变化(表3)。

2.4 血浆TNF-α水平的变化

与基线水平比较，6个月时，对照组患者血浆TNF-α水平无明显下降;而加用别嘌醇治疗后则显著下降(P＜0.01)(表4)。

2.5 安全性分析

两组患者血尿酸的基线水平在正常范围内。6个月后，别嘌醇组患者血尿酸无明显下降，无肝肾功能异常，肌酸激酶无明显增高(表4)。1例患者因过敏性皮炎终止治疗。

表2 治疗6个月后别嘌醇组和对照组的心功能比较Table 2 Comparison of cardiac functions between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

表2 治疗6个月后别嘌醇组和对照组的心功能比较Table 2 Comparison of cardiac functions between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

*P ＜0.05，＊＊P ＜0.01 compared with baseline;#P ＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=125) control group(n=63) allopurinol group(n=62)NYHA 2.45±0.50 2.33±0.41* 2.02±0.30＊＊#BNP(pmol/L) 1157.4±554.4 911.2±406.5 544.7±377.8＊＊#LVEDD(mm) 66.0±8.3 64.8±9.7* 62.5±9.8＊＊#LVESD(mm) 54.3±10.4 52.7±11.5* 49.1±12.3＊＊#LVEF(%) 37.7±12.0 40.1±11.3 44.5±12.7＊＊#systolic pressure(mmHg) 113.5±18.4 113.4±14.2 114.5±17.6 diastolic pressure(mmHg) 74.2±11.1 71.8±9.8 73.8±11.6 fasting plasma glucose(mmol/L)5.15±0.47 5.24±0.56 5.21±0.39

表3 治疗3个月后别嘌醇组和对照组血管内皮功能的比较Table 3 Comparison of vascular endothelial functions between the patients adding allopurinol and control groups 3 months after treatment(±s)

表3 治疗3个月后别嘌醇组和对照组血管内皮功能的比较Table 3 Comparison of vascular endothelial functions between the patients adding allopurinol and control groups 3 months after treatment(±s)

*P＜0.01 compared with baseline;#P＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=29)control group(n=14)allopurinol group(n=15)D0(mm)3.58±0.57 3.55±0.44 3.69±0.45 D1(mm) 3.75±0.54 3.70±0.42 4.07±0.39 FMD(%) 4.75±2.40 4.23±3.52 10.46±4.28*#D2(mm) 4.20±0.48 4.17±0.40 4.29±0.45 NTG-MD(%)17.52±2.87 17.46±5.16 15.95±6.02

表4 治疗6个月后别嘌醇组和对照组的血生化指标的比较Table 4 Comparison of plasma biochemical indicators between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

表4 治疗6个月后别嘌醇组和对照组的血生化指标的比较Table 4 Comparison of plasma biochemical indicators between the patients adding allopurinol and control groups 6 months after treatment(±s)

*P＜0.01 compared with baseline;#P＜0.01 compared with control group．

index baseline(n=125)control group(n=63)allopurinol group(n=62)UA(μmol/L)321.4±42.5 327.9±58.1 305.6±52.9 TNF-α(ng/L) 27.2±16.0 26.5±11.1 20.3±14.0*#ALT(U/L) 28.4±13.6 26.9±9.0 27.5±11.2 Cr(μmol/L) 81.3±18.6 85.7±19.2 82.8±25.1 CPK(U/L)79.1±41.6 85.1±32.0 88.3±34.9

2.6 心脏事件

所有患者平均随访6～18(9.6±2.2)个月，有1例患者失访。7例患者发生心脏事件，其中别嘌醇组2例因心衰住院，对照组1例因心衰死亡、4例因心衰住院。

3 讨论

别嘌醇在慢性心力衰竭中的益处已为大量基础研究所证实［10］，目前许多临床研究开始用其治疗心力衰竭患者，结果表明长期大剂量(＞300 mg/d)别嘌醇治疗通过减少氧化应激改善血管内皮功能，可显著降低死亡率和住院率，并且这种获益独立于降低血尿酸水平［4－6］。但也有研究结果发现在中度和重度心衰患者中，别嘌醇并不能改善非选择性心衰患者的心功能和临床事件，仅对高尿酸血症患者有所获益［8］。

鉴于血尿酸是心血管事件独立的危险因子［3］，本研究采用前瞻性对照设计，随机入选了非高尿酸血症慢性心衰患者。考虑到药物的安全性，选择了常规剂量(300 mg/d)的治疗方案，结果证实加用别嘌醇治疗6个月，可显著改善慢性心衰患者的心功能，而两组患者血尿酸降低水平无明显差异，表明别嘌醇治疗的获益独立于血尿酸水平的降低。

TNF-α持续升高是心功能恶化的重要指标［11］，其表达受氧化应激的调控。本研究首次证实，别嘌醇300 mg/d治疗6个月能够降低心衰患者血浆TNF-α水平，这可能与别嘌醇能有效地减少其上游调控因子活性氧有关。另外，氧化应激可导致心力衰竭患者外周血管内皮功能受损［12］。为了排除糖尿病、高血压和冠心病等因素对血管内皮功能的影响，本研究选择性地检测了别嘌醇对单纯DCM心力衰竭患者外周血管内皮功能的作用，结果显示，别嘌醇能够改善DCM心衰患者内皮依赖性血管舒张功能，但不影响非内皮依赖性血管舒张功能，与前述报道相一致［6－7］。

尽管别嘌醇对心力衰竭患者的益处已逐渐明确，但临床应用的安全性不容忽视［9］。本研究显示，给予别嘌醇300 mg/d治疗心力衰竭6个月，并未影响患者的肝、肾功能，也未升高肌酸激酶。由于研究观察时间短，且选择的是病情相对平稳的慢性心衰患者，故研究结果不能推广到所有患者。如何根据患者的具体情况选择药物以及如何选择用药剂量有待进一步研究。

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