静注人免疫球蛋白治疗手足口病合并脑炎患儿的疗效观察

刘 莉，李 青，冯淑琴，刘 芳，彭亚红，侯建敏

手足口病 (hand，foot and mouth disease，HFMD)是一种由肠道病毒引起的传染病，主要致病原是A组科萨奇病毒A16(CoxA16)和肠道病毒71型(EV71)［1］。本病一般预后良好。但部分患儿病情可较重，可并发无菌性脑膜炎、脑干脑炎等疾病，有较高的病死率和致残率，严重危害婴幼儿的生命健康。因此在早期必须给予积极治疗。静注人免疫球蛋白 (IVIG)的主要成分为人免疫球蛋白(Ig)G。静脉注射后可以快速提高人体血液中的IgG浓度，发挥免疫调节、抗炎以及抗感染作用。有研究显示白介素6(IL－6)、白介素12(IL－12)在手足口病合并脑炎患儿内环境中高表达，并在疾病的进展中有重要作用［2－3］。本研究观察IVIG对手足口病合并脑炎患儿的治疗作用，并探讨其对血清IL－6、IL－12水平的影响，以期为临床治疗提供理论支持。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2010年5月—2011年8月我院收治的手足口病合并病毒性脑炎患儿88例为研究对象，其中男48例，女40例;年龄5个月～4岁，平均 (2.4±0.4)岁。诊断标准参照《实用儿科学》(7版)及卫生部颁发的《手足口病诊疗指南》(2010年版)。入选标准:有发热，口腔黏膜、手、足出现斑丘疹、疱疹，手足口病诊断明确。合并以下神经系统表现至少2项:嗜睡、易惊、头痛、呕吐、谵妄甚至昏迷;肢体抖动;惊厥。查体可见脑膜刺激征，腱反射减弱或消失，巴氏征等病理征阳性。排除标准: (1)有神经系统疾病及损伤的患儿; (2)有心脏系统疾病的患儿; (3)近3个月进行手术或伴有其他严重感染性疾病的患儿。

1.2 分组 按随机数字表法将患儿分为对照组44例和观察组44例，两组患儿性别、年龄、体质量、病情比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05，见表1)，具有可比性。

表1 两组患儿一般资料比较Table 1 Comparison of general data between two groups

1.3 治疗方法 对照组应用常规治疗，即高热予布洛芬混悬液口服及物理降温，甘露醇降颅压，甲基泼尼松龙抗炎治疗，阿昔洛韦、炎琥宁抗病毒、清热解毒治疗。严密观察病情变化，密切监护。对照组1例患儿病情加重退出试验。观察组在上述治疗的基础上，早期予大剂量IVIG 1.0 g·kg－1·d－1，连用 2 d。治疗第 10天观察治疗效果。记录患儿意识恢复正常时间及热程。

1.4 IL－6和IL－12检测方法 均于确诊后 (治疗前)及治疗后第11天 (治疗后)抽取空腹静脉血5 ml，分离血清置于－20℃冰箱保存待检，样本均于3 d内集中检测。IL－6及IL－12测定采用酶联免疫吸附试验 (ELISA)法，操作均由同一检验师进行操作，严格质量控制。

1.5 效果评定 疗效标准参考陈爱贞等［4］应用的标准。治愈:症状、体征消失，意识清楚，脑脊液正常，无并发症及后遗症;显效:体温下降明显，头痛、呕吐、抽搐减轻，意识有明显恢复;无效:症状、体征无明显改善或死亡，上述各项指标无明显变化。

1.6 统计学方法 应用SAS 6.12进行统计学处理，计量资料以 (±s)表示，采用t检验;计数资料采用χ2检验;等级资料采用秩和检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 对照组与观察组治疗效果比较 治疗后10 d对照组43例完成治疗及观察，观察组44例均完成治疗及观察，两组治疗效果比较，差异有统计学意义 (u=5.2859，P=0.0215，见表2)。

表2 对照组与观察组治疗效果比较 (例)Table 2 Comparison of curative effect between the observation and control group

2.2 对照组与观察组意识恢复正常时间及热程比较 对照组与观察组意识恢复正常时间及热程比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，见表3)。

表3 对照组与观察组意识恢复正常时间及热程比较 (±s，d)Table 3 Comparison of recovery time of consciousness and fever duration between the observation group and control group

表3 对照组与观察组意识恢复正常时间及热程比较 (±s，d)Table 3 Comparison of recovery time of consciousness and fever duration between the observation group and control group

组别 例数 意识恢复正常时间 热程43 3.94±1.02 5.43±1.29观察组 44 2.34±0.94 3.24±1.01 t对照组4.04 8.75 P值值0.0395 0.0105

2.3 对照组与观察组治疗前后血清IL－6、IL－12水平的变化比较 治疗前，对照组与观察组血清IL－6、IL－12水平比较，差异均无统计学意义 (P＞0.05);治疗后，对照组与观察组血清 IL－6、IL－12水平比较，差异均有统计学意义(P＜0.05，见表4)。

表4 对照组与观察组治疗前后血清IL－6、IL－12水平的变化比较 (±s，mmol/L)Table 4 Comparison of the changes of IL－6 and IL－12 between the control group and observation group before and after treatment

表4 对照组与观察组治疗前后血清IL－6、IL－12水平的变化比较 (±s，mmol/L)Table 4 Comparison of the changes of IL－6 and IL－12 between the control group and observation group before and after treatment

组别 例数 IL－6治疗前治疗后治疗后IL－12治疗前.34观察组 44 56.27±8.74 24.63±6.76 64.51±9.53 28.42±6.97 t对照组 43 57.63±7.95 39.16±9.98 65.43±8.80 39.20±6 1.02 11.03 0.96 8.96 P值值0.2540 0.0029 0.3924 0.0109

3 讨论

HFMD是由肠道病毒引起的急性传染病，常见病原体为柯萨奇病毒A16型和肠道病毒71型。EV71感染易致重症病例，病情进展快，临床表现为脑炎、脑脊髓炎和神经源性肺水肿，病死率较高。由于目前尚缺乏特异、高效的抗病毒药物，患者的治疗主要以对症及支持治疗为主，因此为重症患者的治疗带来了极大的困难。

IVIG是以1 000人份以上的健康人血浆为原料，用专门的分离纯化技术制备的IVIG，据推算，IVIG中含有的IgG特异性的种类约为 107之多［5］。正因为在IVIG中含有大量特异性IgG，因此具有广谱抗病毒、抗炎、免疫调节及阻断免疫病理损伤等作用。同时通过增加免疫杀伤细胞的功能，改善及减轻病毒对机体的侵袭作用;此外，IVIG制品中含有的抗独特型抗体对自身抗体的生成具有抑制作用，因此在自身免疫性疾病的治疗中起到重要作用［6］。目前，IVIG已广泛应用于各系统疾病如免疫缺陷病、川崎病、病毒性心肌炎、毛细支气管炎、特发性血小板减少性紫癜、吉兰－巴雷综合征等疾病，均取得了很显著的治疗效果。近年我国血清流行病学调查显示，在健康成人中EV71中和抗体阳性率在50% ～70%，在近几年流行后人群中保护性抗体水平可出现明显升高［7］。因此证明在IVIG中含有特异性EV71中和抗体，可以起到中和EV71病毒，减轻病毒及其毒素对机体的损伤，缩短病程的作用。

IL－6是由多种有核细胞产生。中枢神经系统中的神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞亦能产生IL－6。IL－12是一种免疫效应细胞生长刺激因子，由巨噬细胞、单核细胞、树突状细胞及其他抗原递呈细胞合成，具有多种生物学活性。它能显著增强自然杀伤细胞 (NK)/淋巴因子激活的杀伤细胞 (LAK)的杀伤活性，促进特异细胞毒性T细胞 (CTL)的应答能力，诱导γ干扰素 (IFN－γ)，不仅对细胞免疫具有增强调节作用，而且可与IL－6协同发挥作用［8］。IL－6、IL－12作为细胞因子，对炎症反应的发展有促进作用，同时可以对机体的免疫系统出现损伤。

本研究应用大剂量IVIG辅助治疗，观察手足口病合并脑炎患儿的治疗作用，结果显示辅助大剂量IVIG治疗组的疗效明显，患儿意识恢复正常时间明显缩短，能缩短热程，提示临床应用效果明显，可以在治疗中积极应用。IVIG治疗手足口病合并脑炎的作用机制可能是: (1)IVIG中含有针对病毒本身的中和抗体，直接作用于病毒使其失去感染性，减少对机体的损伤，缓解病情; (2)IVIG中IgG可以封闭Fc段受体，起到免疫调节作用;(3)IVIG中本身含有针对某些炎性细胞因子以及趋化因子的抗体，可以进行免疫调节，减轻免疫损伤［9］。本研究结果还显示，大剂量IVIG对血清中的IL－6、IL－12有明显改善作用，提示大剂量IVGV可以明显降低血清中炎症细胞因子，对机体免疫状态有重要的调节作用。手足口病合并病毒性脑炎后脑组织出现中性粒细胞浸润，渗出的中性粒细胞能够释放各种细胞因子，如IL－6、IL－12等加重脑损伤［2］。IL－6、IL－12持续过多地释放是放大炎症效应，引起免疫损伤的重要因素。大剂量IVIG的输入可以抑制过量生成细胞因子及T细胞和B细胞的激活，因而可以减轻炎性反应及免疫损伤，对内环境起到有效调节的作用。

总之，大剂量IVIG治疗手足口病合并脑炎能迅速改善症状，缩短病程，改善预后，并能有效地调节内环境，对减少手足口病危重症的发生有重要的意义，在临床中可以积极应用。IVIG可以调控机体内多种细胞因子水平，由于受时间等因素的限制，本研究仅检验了IL－6、IL－12的水平，在今后的研究中应从多方面研究丙种球蛋白对患病儿童细胞因子的调节作用，并加以综合评价。

1 Zhu Q，Hao Y，Ma J，et al.Surveillance of hand，foot，and mouth disease in Mainland China(2008—2009) ［J］.Biomed Environ Sci，2011，24(4):349 －356.

2 杨理明.TNF－α、IL－6与病毒性脑炎关系的研究进展 ［J］.中国实用神经疾病杂志，2010，13(4):76－78.

3 张美英，李春玲，刘玉田，等.手足口病患儿血清细胞因子水平变化及意义［J］.山东医药，2011，51(31):99－100.

4 陈爱贞，何丽红，何丽仪，等.大剂量静脉注射免疫球蛋白治疗手足口病脑炎23例疗效观察 ［J］.中国煤炭工业医学杂志，2010，13(12):1756－1757.

5 周海云.静注人免疫球蛋白的研究与应用［J］.微生物免疫学进展杂志，2009，37(4):70－73.

6 曹跃增，冉鹏飞，高飞.大剂量静脉注射人血丙种球蛋白治疗手足口病重症并脑炎的疗效 ［J］.中国实用神经疾病杂志，2011，14(5):79－80.

7 毛群颖，郭增兵，李青，等.2010年中国人免疫球蛋白中EV71中和抗体效价的比较研究 ［J］.药物分析杂志，2011，31(10):1918－1923.

8 Seki S，Hahu Y，Kawamura T，et al.The liver as acrucial organ in the first line of host defense:the roles of Kupffer cells，natural killer(NK)cells and NK 1.1 Ag+T cells in T helper 1 immune re－sponses［J］.Immunol Rev，2000，174:35－46.

9 曹瑞源，韩剑峰，秦鄂德，等.重症手足口病免疫球蛋白治疗的机理探讨 ［J］.生物工程学报，2011，27(5):712－716.