外周性原始神经外胚层瘤15例临床分析

冯艺 周宇红

（复旦大学附属中山医院分部肿瘤内科，上海 200052）

原始神经外胚层瘤（primitive neuroectodermal tumor，PNET）在1984年被Jaffe等［1］首先描述，它是由区域性分叶状生长的数量不等的Homer－Wright菊形团排列的未分化小细胞组成，它是起源于神经外胚叶的肿瘤，特异性神经烯醇化酶（NSE）多为阳性。该肿瘤不仅发生在中枢神经系统，也发生骨、软组织中。外周性原始神经外胚层瘤（peripheral PNET，pPNET）与骨及软组织尤文氏肉瘤、胸壁小圆细胞肿瘤（Askin瘤）共同组成尤文氏肉瘤家族肿瘤（Ewing’s sarcoma family of tumors，ESFT）。ESFT病理上表现为均匀一致的小圆细胞，呈片状或巢状分布，其核仁不规则、胞质少、核分裂相易见［2］。ESFT由于在发生机制及形态学上的一致性，临床分类较难，故在诊断、治疗、预后等方面相似，往往被视为一类疾病。ESFT发病罕见，在儿童期恶性肿瘤中仅占3%；发病年龄＜20岁者占总发病率的80%，男女比例为1.3：1～1.5：1，白种人多于亚洲及非洲人。约26%的患者在初次诊断时已发生远处转移，一旦转移长期存活率仅20%；即使是未发生转移的ESFT患者也存在早期血液学播散可能［2］。因此，无论是疾病局限或是临床已发生转移者都应该接受多学科治疗，包括针对局部的手术或放疗以及针对全身的多药联合化疗。通过多学科治疗，ESFT5年生存率已从20世纪60年代的20%提高至目前的50%［3］。本研究总结我院近年来收治的15例pPNET患者的临床特点，旨在为pPNET的诊疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 我院2006年6月—2011年5月收治pPNET患者15例，其中男性7例，女性8例；发病年龄11～55岁，中位年龄23岁；原发部位：骨6例，软组织4例，胸壁1例，纵隔1例，后腹膜1例，肾脏1例，头皮1例。临床上多以局限性增大的局部肿块起病，可伴有肿胀、疼痛、肢体感觉异常及活动障碍。部分患者因原发部位不同，表现为咳嗽、咳痰、咯血、胸闷、气促、发热、高血压等症状。初诊时即有5例出现远处转移（骨3例、肺1例、肺和盆腔1例）。

1.2 诊断 所有病例均经病理确诊，其中12例经手术切除病理确诊，3例经穿刺活检病理确诊。pPNET诊断基于细胞学形态、CD99阳性及免疫组化至少含有2种以上不同神经内分泌颗粒如神经烯醇化酶、S－100、CD56、突触素、嗜铬粒蛋白，且需除外小细胞癌、神经内分泌癌、恶性黑色素瘤及淋巴瘤等常见小细胞肿瘤。所有病例均未行染色体易位检查。

1.3 治疗方法 所有病例均采用多学科治疗，局部治疗包括手术或放疗以及全身化疗。其中3例行根治性手术＋放疗＋化疗，2例行根治性手术＋化疗，1例行根治性手术＋放疗＋复发后化疗，1例行根治性手术＋复发后化疗＋第2次手术＋化疗，1例行姑息性手术＋放疗＋化疗＋介入治疗，2例行姑息性手术＋化疗，3例行姑息性放疗＋化疗，2例行姑息性化疗＋减瘤术。化疗方案采用3药联合或2药联合。3药联合：异环磷酰胺／环磷酰胺＋蒽环类药物（阿霉素或表阿霉素）＋顺铂、异环磷酰胺＋阿霉素＋氮烯米胺、异环磷酰胺／环磷酰胺＋阿霉素＋长春新碱；2药联合：异环磷酰胺＋依托泊甙、异环磷酰胺＋阿霉素。见表1。

1.4 化疗不良反应及疗效评估 15例患者中接受辅助化疗5例，姑息化疗10例。所有病例均进行不良反应评估，根据美国国立癌症研究所常见毒性事件标准（NCI－CTCAE标准）。姑息化疗的患者，每2～3周期化疗后根据世界卫生组织（WHO）标准进行疗效评估。完全缓解（complete response，CR）：肿瘤完全消失持续4周，部分缓解（partial response，PR）：肿瘤缩小＞50%持续4周，疾病稳定（stable disease，SD）：肿瘤缩小＜50%或增大＜25%，疾病进展（progressive disease，PD）：肿瘤增大＞25%或出现新病灶。

2 结 果

2.1 疗效 5例辅助化疗的患者随访至2011年6月尚无病例出现进展（随访期6～42个月，中位随访时间21个月）。10例姑息化疗的患者中，CR1例、PR3例、SD3例、PD3例（2例病死），总有效率（CR＋PR＋SD）达70%；3例PD患者疾病进展时间（TTP）分别为2.4、7、8个月。

2.2 不良反应 15例患者化疗后出现Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制7例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制8例，均未发生严重感染；Ⅰ～Ⅱ度胃肠道反应14例，仅1例发生Ⅲ度胃肠道反应；随访至2011年6月，存活患者中未发现明显心脏毒性。共有7例进行（长春新碱＋多柔比星＋环磷酰胺或异环磷酰胺＋依托泊甙）交替方案的治疗，中位疗程数为7（3～8）；其不良反应主要为血液学毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制1例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例，多数患者进行了预防性升白细胞治疗，未发生严重感染；胃肠道反应多为Ⅰ～Ⅱ度，可耐受。

表1 15例外周性原始神经外胚层瘤患者的治疗方法及化疗方案

2.3 生存时间观察 所有患者均获得随访，随访截止时间为2011年6月，中位随访时间21个月，15例患者仅有2例病死，均死于疾病进展。全组病例均未达到中位生存期。

3 结 论

目前pPNET的治疗多参考Ewing’s肉瘤，对于病灶局限者，2011年版美国国立综合癌症网络推荐的治疗模式是3～6个月的新辅助化疗＋局部治疗（手术或联合放疗）＋7～12个月的术后辅助化疗。临床试验均［4］证实VACD方案（长春新碱＋放线菌素D＋环磷酰胺＋多柔比星）在局控率及5年无事件生存率（EFS）方面均优于VAC方案（长春新碱＋放线菌素D＋环磷酰胺）（局控率为96% 与86%，5年 EFS为60%与24%）。INT－0091试验［5］则证实VACD方案与IE方案（异环磷酰胺＋依托泊甙）交替应用可使初发肿瘤巨大者或者病灶原发于骨盆者获益［5］。在北美VDC方案（长春新碱＋多柔比星＋环磷酰胺）／IE方案交替已作为标准治疗方案。对于提高剂量密度是否能使临床获益目前尚存在争议，POG－9354试验显示，缩短总治疗时间（30周与48周）但药物累及剂量相似，总生存时间和5年EFS无差异［6］；而 AEWS－0031试验显示，缩短化疗间歇（3周 与2周）并增加剂量密度33%，能显著改善18岁以下患者的生存率和3年EFS（P＝0.028）［7］。2011年版Ewing’s Sarcoma NCCN 中，推荐的初次治疗方案可选择VAC方案（长春新碱＋多柔比星＋环磷酰胺）、VAC／IE方案（长春新碱＋多柔比星＋环磷酰胺／异环磷酰胺＋依托泊甙交替）、VIDE方案（长春新碱＋异环磷酰胺＋多柔比星＋依托泊甙）或VAI方案（长春新碱＋多柔比星＋异环磷酰胺）；复发或转移的挽救治疗方案可选择环磷酰胺＋拓扑替康、替莫唑胺＋伊立替康、IE方案、ICE方案（异环磷酰胺＋卡铂＋依托泊甙）或GT方案（吉西他滨＋多西他赛）。

本研究15例PNET均采用多学科治疗，但遗憾的是无病例进行术前新辅助化疗，这可能与该病患病率低以及外科医师缺乏必要的认识有关。INT－0091及POG－9354均显示术前多药新辅助化疗能使大多数患者降期，并因此增加了镜下切缘阴性完整切除的可能性［5－6］。在化疗方案选择方面，我科早期多选用以烷化剂和蒽环类药物为基础的方案；近两年根据Ewing’s Sarcoma NCCN指南推荐，首选VAC／IE交替方案，且建议疗程至少7个月。对于存在预后不良因素者（如初发时即有远处转移、原发脊柱或骨盆等中轴骨、初发时伴有发热、贫血以及白细胞、血沉及乳酸脱氢酶升高者）建议疗程至少1年。本研究共有7例进行了VAC／IE方案交替治疗，中位疗程数7（3～8）。不良反应主要为血液学毒性，Ⅰ～Ⅱ度骨髓抑制1例，Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制6例；胃肠道反应多Ⅰ～Ⅱ度，可耐受；随访至2011年6月7例均存活，未发现明显心脏毒性；10例姑息化疗患者中，总反应率达70%，PD3例（TTP分别为2.4、7、8个月）。3例PD患者中2例病死，1例未病死病例TTP短，仅2.4个月。该患者姑息术后化疗效果欠佳，肿瘤累及范围广，但因及早进行了介入治疗、局部放疗等多学科干预，可能有效抑制了肿瘤的发展，随访期满已存活7个月。10例姑息化疗患者中，有2例为根治性治疗后复发，复发时间均小于2年，有文献［7］报道2年内复发者5年生存率仅7%，而2年后复发者5年生存率可达30%；其中，1例为根治术联合放疗后18个月复发，另1例为根治术后12个月复发，提示当手术切缘有可疑阳性时行放疗可改善生存，延迟复发。

近20年来pPNET的治疗已进入平台期，病灶局限者5年EFS为60%～70%，复发或转移者5年EFS＜20%，且不能通过大剂量化疗或造血干细胞移植来改善。传统细胞毒药物疗效的局限性促使我们急切盼望靶向治疗时代的来临。但靶向治疗的研究多处于动物及体内I、Ⅱ期阶段，靶向药物是否需与化疗联合、其最佳的治疗剂量及安全性尚需进一步探究。

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