培美曲塞联合草酸铂与吉西他滨治疗晚期非小细胞肺癌

陈伟 乔田奎 袁素娟 庄喜兵

（复旦大学附属金山医院肿瘤科，上海 201508）

目前，全世界每年新诊断为肺癌的患者已超过100万，其中非小细胞肺癌 （non－small cell lung cancer，NSCLC）占原发性肺癌的75%～80%。NSCLC患者就诊时大多已处于中、晚期，已丧失手术指征，化疗是综合治疗晚期NSCLC的重要策略之一。本研究旨在评价培美曲塞分别联合草酸铂与吉西他滨二线治疗晚期非小细胞肺癌的近期疗效及不良反应。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2009年1月1日—2010年6月30日复旦大学附属金山医院肿瘤科收治一线化疗方案失败的晚期NSCLC患者30例，按抽签法分为2组：培美曲塞联合草酸铂化疗组（研究组）15例；培美曲塞联合吉西他滨化疗组（对照组）15例。

入组标准：所有病例均为病理或细胞学证实的NSCLC患者，Karnofsky功能状态（karnofsky per－formance status，KPS）≥70分，年龄38～70岁、无化疗禁忌证，预计生存时间12周以上。所有患者均为复治患者，既往均经历3个周期以上一线化疗方案治疗，一线化疗方案为含铂类的两药联合方案。所有患者均有可测量及评价的病灶。2组具体资料见表1。

表1 2组患者的一般资料比较

1.2 治疗方法 研究组：培美曲塞联合草酸铂化疗，培美曲塞500 mg／m2加入0.9%氯化钠溶液100 mL中静脉滴注第1天，静脉滴注10 min以上；草酸铂130 mg／m2，静脉滴注第1天；每3～4周为1个周期，共2～4个周期。患者在应用培美曲塞治疗前1～2周每日口服叶酸1000μg，直至应用培美曲塞治疗后3周；在应用培美曲塞前1～2周肌内注射维生素B12，每9周重复1次，直到应用培美曲塞后3周；在应用培美曲塞前1 d、当天和后1d口服地塞米松4 mg，2次／d，以预防皮疹。对照组：培美曲塞联合吉西他滨化疗，培美曲塞应用方法同研究组；吉西他滨1250 mg／m2，第1、第8天给药，3～4周为1个周期，共2～4个周期；在第1天给药时，先应用培美曲塞，90 min后再应用吉西他滨。2组患者于化疗前后均给予制酸、止吐治疗，治疗期间密切关注患者的血常规、肝肾功能、胃肠道反应及皮疹情况，骨髓抑制患者给予对症治疗。对照组患者化疗周期第3～5天复查血常规，如果血白细胞计数为1.0×109～2.0×109／L和（或）血小板计数为50×109～100×109／L，则第8天吉西他滨减量25%；如果血白细胞计数＜1.0×109／L和（或）血小板＜50×109／L，则在第8天取消吉西他滨化疗。如果经过2个疗程减量后再次出现III～IV度骨髓抑制，则停止临床试验。由于血液学或非血液学毒性原因，下周期化疗最多延期3周，否则停止临床试验。

1.3 近期疗效评价 按照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》标准评价分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SD）、疾病进展（PD），以 CR＋PR为有效。化疗至少完成2周期后进行近期疗效及不良反应评价。

1.4 生存质量评价 采用KPS评分标准，治疗后KPS评分较治疗前≥10分为改善，＜10分为稳定，下降者为进展；改善和稳定为有效。

1.5 不良反应评价 按照美国国立癌症研究所制定的毒性评价标准（第3版）评价血液系统及非血液系统不良反应。

1.6 统计学处理 采用SPSS 13.0统计软件进行统计学分析，2组间比较采用χ2检验，检验水准∝＝0.05，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 随访情况 研究组完成化疗2周期者1例，完成3周期者8例，完成4周期者6例；对照组完成化疗2周期者3例，完成3周期者8例，完成4周期者4例。全部病例至少随访3个月，研究组病死5例，对照组病死6例。

2.2 近期疗效 研究组与对照组的有效率无显著差异（P＞0.05），见表2。

表2 2组患者近期疗效比较［n（%）］

2组患者中腺癌患者的近期疗效（CR＋PR）优于鳞癌患者，两者存在显著差异（P＜0.05），见表3。2.3 生存质量评价 研究组的KPS评分与对照组相比，差异有统计学意义（P＜0.05），见表4。

表3 腺癌患者与鳞癌患者近期疗效的比较［n（%）］

表4 2组患者的KPS评分比较［n（%）］

2.4 不良反应

2.4.1 血液系统不良反应 主要为白细胞减少、中性粒细胞减少性发热、贫血、血小板下降。研究组血液系统不良反应发生率低于对照组，2组相比，差异有统计学意义（P＜0.05）。白细胞及血小板降低显著的患者经重组人粒细胞集落刺激因子及白细胞介素11（IL－11）治疗后，多数于治疗1～2周内恢复。见表5。

2.4.2 非血液系统不良反应 主要为乏力、恶心、呕吐、神经毒性不良反应、皮疹、口腔炎、脱发、肝肾功能损害等，给予对症治疗。2组非血液系统不良反应相比，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表5。

表5 2组患者不良反应的比较［n（%）］

3 讨 论

目前培美曲塞联合非铂类药物的化疗方案以培美曲塞联合吉西他滨这一方案最为常用，在2007年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会上，Ye等［1］报告了将培美曲塞与吉西他滨联用作为进展期NSCLC患者的一线治疗方案，该方案的部分有效率为25%，用药后患者病情稳定者占42.3%，患者中位生存期为25个月。多项研究［2－5］表明，培美曲塞和吉西他滨以不同的顺序或时间间隔给药，会显著影响治疗有效率，但对患者的中位生存期却影响甚微。

本研究中，研究组（培美曲塞联合草酸铂）二线治疗晚期NSCLC的有效率为33.3%，对照组（培美曲塞联合吉西他滨）有效率为26.6%，与文献［5］报道基本一致；腺癌患者的有效率（38%）与鳞癌患者的有效率（22.2%）相比，差异有统计学意义（P＜0.05），提示培美曲塞对腺癌的疗效优于鳞癌，与文献报道基本一致；研究组的生活质量显著优于对照组 （P＜0.05）；研究组血液系统不良反应发生率显著低于对照组 （P＜0.05）；2组非血液系统不良反应发生率无显著差异（P＞0.05）。

目前临床晚期肺癌的化疗大多采用4个周期。患者不能耐受多周期化疗的最常见原因是化疗不良反应的累积，但近年来随着一些低毒高效化疗药物的应用，“维持化疗”成了肺癌化疗的一个热点。基于培美曲塞药物低毒的特点，其在临床中的应用可不以4个周期为化疗终点。美国食品和药物管理局批准培美曲塞作为首个肺癌维持治疗药物。本研究显示，培美曲塞联合草酸铂化疗较联合其他药物在培美曲塞维持治疗中可能更有优势。

综上所述，培美曲塞联合草酸铂二线治疗晚期NSCLC是一种可行的治疗方案，但由于本研究样本数有限且随访时间较短，尚待进一步研究以验证该治疗方案的远期疗效和安全性。

［1］ Ye Z，Treat J A.Meta－analysis of pemetrexed plus gemcitabine in first－line，advanced non－small cell lung cancer［J］.J Clin Oncol，2007，25（suppl 18）：S18015－S18017.

［2］ Scagliotti GV.Pemetrexed：a new cytotoxic agent in the development for first－line non－small cell lung cancer［J］.Lung Cancer，2005，50（suppl 1）：18－19.

［3］ Ma CX，Nair S，Thomas S，et al.Randomized phase II trial of three schedules of pemetrexed and gemcitabine as front－line therapy for advanced non－small cell lung cancer［J］.Clin Oncol，2005，23（25）：5929－5937.

［4］ Treat J，Bonomi P，Mccleod M，et al.Administration of pemetrexed immediately following gemcitabine as front－line therapy in advanced non－small cell lung cancer a phase II trial［J］.Lung Cancer，2008，53（1）：77－83.

［5］ 储德节，郭水根，姚冬娥.榄香烯乳联合GP方案治疗晚期非小细胞胞肺癌［J］.中国临床医学，2010，17（4）：491－494.