别嘌醇致严重不良反应分析

蔡泳，陈雪观

(1.浙江中医药大学附属嘉兴市中医医院药剂科，314001;2.浙江省嘉兴市第二医院外科，314000)

别嘌醇(allopurinol)又名别嘌呤醇，是治疗痛风的首选药物，也是临床应用的唯一能抑制尿酸合成的药物。别嘌醇已作为国家基本药物列入《国家基本医疗保险药品目录》，还被世界各国药典及《马丁代尔大药典》和《医师案头参考》(physicians＇desk reference，PDR)所收载。随着该药物临床应用日益广泛，其不良反应的也逐渐增多，呈逐年上升趋势，过去认为罕发的死亡率高的重症药疹个案报道有所增加。笔者在本文着重对浙江省药品不良反应中心及我院临床不良反应病例及近14年发表的别嘌醇不良反应相关文献进行汇总分析、比较，以了解别嘌醇严重不良反应发生的原因、特点及相关因素。

1 资料与方法

1.1 资料来源检索2008年1月1日～2010年9月17日浙江省药品不良反应中心数据库别嘌醇不良反应报告，共100例，其中严重不良反应55例(死亡2例);查阅我院2006年7月～2008年1月别嘌醇不良反应报告，共6例，其中严重不良反应4例;检索中国生物医学文献数据库及中国医院数字图书馆期刊全文库，1996年1月～2010年11月国内医药学术期刊报道的符合卫生部药品不良反应诊断标准的文献共78篇，涉及别嘌醇致不良反应病例238例。

1.2 方法利用文献计量学方法进行分析，按世界卫生组织(the World Health Organization，WHO)药物不良反应(adverse drug reaction，ADR)监测中心规定的ADR进行分类，统计分析严重ADR比例、年龄、性别、用药方法、剂量、ADR出现时间及临床表现、治疗措施等。

2 结果

2.1 严重不良反应比例2008年1月1日～2010年9月17日，浙江省共收到别嘌醇不良反应病例报告100例，其中严重病例55例(55.00%);1996年1月～2010年11月，国内文献有关别嘌醇不良反应的报道共涉及嘌醇导致严重不良反应61例，主要表现为剥脱性皮炎、大疱性皮疹和多形性红斑等，其他严重表现还包括肾功能损伤、肝功能损伤、上消化出血、再生障碍性贫血和末梢神经炎等。从浙江省药品不良反应中心数据库报告及文献检索的结果来看，老年人服用别嘌醇后出现严重皮肤损害的比例明显高于其他年龄段患者。我院2006年7月～2008年1月别嘌醇ADR病例共6例，其中严重病例4例。

2.2 基本情况分析文献报道的别嘌醇ADR有性别记载238例，其中男195例，女43例;年龄＞40 a者占89.50%;有治疗剂量记载者57例，其中100 mg·d－1者4例，150 mg·d－1者3例，200 mg·d－16例，300 mg·d－135例，400 mg·d－14例，500 mg·d－11例，600 mg·d－14例;浙江省ADR中心55例别嘌醇所致严重ADR病例中，＞60岁32例(58.2%)，我院别嘌醇所致ADR中男5例，女1例，年龄均＞40岁。由于多数患者为院外使用别嘌醇发生严重ADR入院，故有治疗剂量记载者仅4例，均为0.1 g，tid。

2.3 潜伏期分布文献报道别嘌醇所致ADR238例，其中194例确切记载了ADR潜伏期，≤10 d 25例，占12.89%;～30 d 152例，占78.35%;≥30 d 17例，占8.76%;ADR潜伏期不明确44例。潜伏期8 h～6个月，平均16 d。浙江省ADR中心数据库收到的55例严重病例中，49例用药1周后出现严重不良反应，其中1例病例用药6个月后出现严重皮肤损害症状。我院临床病例ADR潜伏期≤10 d1例，～30 d2例，＞30 d 3例。

2.4 临床表现

2.4.1 死亡率文献报道发生各类ADR共238例，其中死亡26例，占10.92%。死于药疹合并肾功能衰竭1例[1]，死于单纯大疱性表皮松解坏死症药疹[2]、剥脱性皮炎[3]、重症多形红斑型合并一种或数种并发症(如感染、多脏器衰竭或上消化道出血等)5例，重型药疹合并恶性组织细胞病1例[4]。浙江省药品不良反应监测中心共100例，死亡2例。我院临床别嘌醇ADR病例无死亡。

2.4.2 别嘌醇ADR分类见表1，文献报道案例ADR按涉及系统显示，排在前4位的是药疹、发热、肝脏损害、肾脏损害。ADR中经常合并发热，发热可能是药疹的首发表现，应引起临床重视。开始常有短暂预报性症状:发热、皮肤发红、全身皮肤瘙痒、散在性小丘疹，如没有引起足够重视则进一步发展成为剥脱性皮炎。剥脱性皮炎型药疹均为临床发生率高的药疹，且往往合并了多个器官或系统同时受累。大部分患者伴有肝肾功能损害(主要表现为丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、尿素氮、肌苷升高)或原有肝肾损害加重[5]，说明别嘌醇所致药品不良反应监测严重且复杂。浙江省药品不良反应中心的55例严重病例中，绝大部分表现为皮肤及其附件损害，包括剥脱性皮炎、大疱性皮疹和多形性红斑等，＞60岁32例，且除了3例表现为肝功能损伤外，其余29例均为皮肤及其附件严重损害。我院6例病例中重症药疹伴发热和肝脏损害各4例，3例肾脏损害，1例高血糖，2例别嘌醇合用血管紧张肽转化酶抑制药。

3 讨论

3.1 发生机制主要是由于别嘌醇的代谢产物与人体的核糖核酸结合，形成别嘌呤醇核糖核苷酸，后者作为抗原刺激机体产生抗体，该抗体与体内正常嘌呤、核糖核蛋白或核酸起交叉免疫反应，以至病程超过抗原的持续时间[6]。也有人认为，可能与别嘌醇分子中所含的巯基(-SH)激活机体一系列免疫反应(Ⅳ型变态反应)或生物化学反应有关[7]，也有人认为与遗传因素有关。

3.2 高危因素①男性患者(原因不明);②中老年患者(因此年龄段患者痛风发生率高);③肝肾功能不良的患者;④过敏性体质患者;⑤对别嘌醇过敏且再次使用的患者;⑥未重视皮疹而继续使用别嘌醇的患者。

表2 药疹的表现类型及例次

3.3 特点①别嘌醇严重ADR可能与药物蓄积有关，发病越晚，累积使用量越大的患者，预后越差。故别嘌醇应注意从小剂量渐增，以减少不良反应，并降低其严重性。②潜伏期长(2 d～3个月);③病程长，易反复;③开始时常有短暂预报性症状:发热、皮肤发红、全身皮肤瘙痒、散在性小丘疹，如没有引起足够重视则进一步发展成为剥脱性皮炎;④全身症状明显，脏器损害严重，通常是药疹合并肾功能受损或原有肾功能不良加重，肝损害;⑤治疗首选糖皮质激素，原则是大剂量早期应用(初始剂量不足可使疗程延长并且会使糖皮质激素总剂量增加，导致出现不良反应)，见效后减量不宜过快(最少维持15 d)，否则容易出现症状“反跳”;⑥与血管紧张肽转化酶抑制药或氨氯地平合用易引起皮疹等变态反应[8]。因血管紧张肽转化酶抑制药偶可引起严重药疹，可能有累加作用。我院两例合用血管紧张肽转化酶抑制药病例均引起严重药疹。

别嘌醇口服后在胃肠道内吸收完全，2～6 h血药浓度可达峰值，在肝脏内代谢为有活性的氧嘌呤醇，两者都不能和血浆蛋白结合。本品的半衰期为14～28 h，与氧嘌呤醇均由肾脏排出。合用促尿酸排泄药可促进氧嘌呤醇的排泄，但肾功能不全时其排出量减少。肝肾功能不全患者使用别嘌醇后，因药物在体内的代谢和排泄途径受限，容易出现ADR。老年病例随着年龄增长，肝肾功能逐渐退化，药物代谢排泄速率降低，半衰期延长，因此，服用别嘌醇后比年轻病例更容易发生严重ADR;另一方面，老年人基础疾病多见，联合用药比例较高，药物相互作用也较常见。

别嘌醇ADR可能是药物的直接毒性，也可能是药物结构中的-SH激活免疫反应或生物化学反应，诱导机体产生某些症状和体征。-SH化学结构可引起系统性器官损害，其临床表现及组织学变化与移植物抗宿主反应相似[9]。别嘌醇过敏综合征又称超敏综合征，病死率非常高，以皮疹、肾功能变化、急性肝损害为主要症状，以发热、白细胞总数升高、嗜酸粒细胞升高为次要症状[10]，还可出现淋巴结肿大，随后导致急性肝损害、肾功能变化[11]。重症多形红斑型药疹，又称多形糜烂性红斑，是由免疫复合物所致的过敏性疾病，是严重的系统性疾病，甚至有导致死亡的潜在危险。

4 建议

鉴于别嘌醇使用后容易出现严重皮肤及其附件损害，临床医师应指导患者严格按照说明书用药:成人初始剂量50 mg·d-1，每日1或2次;每周可递增50～100 mg，至200～300 mg·d－1，分2或3次口服。每2周测一次血和尿尿酸水平，如已达正常水平则不需再增量，尤其是老年患者[11]，该药说明书中明确提示老年人谨慎用药，并应减少一日用量。医师在为老年患者开处方时应充分考虑老年人代谢特点及身体状况，适当减少药物用量;初始用药者应从小剂量渐增，可能会减少ADR的发生及严重性。

老年人基础疾病较多，因此在临床上合并用药的现象比较多。别嘌醇禁止与血管紧张肽转化酶抑制药合用，临床医师应充分考虑其身体状况和药物相互作用，适当调整别嘌醇剂量，减少合并用药可能带来的风险。若有必要，可以调整为治疗痛风的其他药物。

医师在向患者尤其是老年患者交待别嘌醇的用法用量及注意事项时，应提醒患者注意皮疹、红肿、瘙痒等一些皮肤损害的早期症状，有发生皮炎的先兆症状时要及时停药，同时采取抗变态反应治疗，以免造成严重后果。有药物或食物过敏史者及老年人慎用，对别嘌醇过敏者、肝肾功能不全者禁用。

别嘌醇在临床使用过程中，关于严重皮肤损害的报道并不鲜见，但大部分厂家的说明书中，不良反应项仅提示“皮疹:一般为丘疹样红斑、湿疹或痒疹。如皮疹广泛而持久，经对症处理无效并有加重趋势时必须停药”。建议药品生产企业应加强产品上市后安全性研究及不良反应跟踪监测，尽快完善产品说明书相关安全性信息，并确保产品风险信息能及时传达给医务人员和患者。

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