中药制剂所致药疹研究进展

冷文婷

兰州大学第二医院皮肤科，兰州 730030

药疹又称药物性皮炎，是药物通过口服、注射、吸入等各种途径进入人体后引起的皮肤、黏膜炎症性皮损[1]。国家药品不良反应监测年度报告显示，中药制剂不良反应可累及多个器官及系统，其中皮肤及其附件的损害排名前3[2]。药疹是药物不良反应中最常见的类型，因其具有特异性、不可预知性及临床症状多样性，常给临床工作带来挑战，也对患者的生命健康和生活质量造成严重影响[3]。近年来，随着中医药事业的快速发展、中药制剂不断更新且临床应用日趋广泛，中药制剂所致药疹日益增多[4-5]。因此，了解中药制剂所致药疹的相关研究进展具有重要意义，现本文将有关内容综述如下。

1 常见致药疹的中药制剂剂型及药物种类

1.1 常见致药疹的中药制剂剂型

中药制剂剂型种类繁多，且种类、品种仍在不断增加。多种中药制剂均可引发药疹，按使用方式主要分为注射、口服、外用3种剂型。

中药制剂所致药疹以注射剂型为主要剂型种类。胡雪等[6]回顾性分析显示，皮肤及其附属器为中成药不良反应主要累及的器官，剂型主要集中在注射制剂(70.86%)；梁建梅[7]回顾性研究发现中药注射液是诱发药疹的主要剂型；王宏丽[8]对中药制剂致药疹患者临床资料回顾性分析显示，所涉及的药物以注射剂型为主。除中药注射剂外，滴丸剂、片剂、口服液、颗粒剂、胶囊剂等口服制剂也是系统使用中药制剂导致药疹的常见剂型[9-11]。

外用治疗是中医治疗方法的重要组成部分，外用中药制剂可造成接触局部皮肤或黏膜的不良反应，主要表现为接触性皮炎，以白酒、酒精、醋为辅料的外用制剂较常见[12]。外用制剂也可通过局部皮肤或黏膜的吸收作用导致全身药疹表现。例如，邓惠容等[13]报道1例云南白药创口贴致接触性皮炎及急性荨麻疹；岳代荣等[14]报道鸦胆子外用致表皮松解坏死型皮炎1例。

1.2 常见致药疹的中药制剂药物种类

杨凡萍等[15]回顾性分析1883例住院药疹患者致敏药物，发现中药制剂类致敏药物以丹参酮及血塞通为主。李瑾[16]在对601例皮肤用药物致不良反应的原因分析中发现，致药疹中药制剂主要包括参麦注射液、血塞通注射液、醒脑静注射液、红花注射液、痰热清注射液等。万庆华等[17]对中药制剂致药物性皮炎的回顾性研究显示，药物种类主要涉及祛风止痛类、清热解毒类、和营祛瘀类、补益类和抗肿瘤类，以清热利湿类最多。尚佩生等[18]针对中药注射剂致药物性皮炎的研究显示，活血化瘀类、清热解毒类、补益类为主要致药疹的中药注射剂种类，其中以活血化瘀类最常见。易晓霞[19]回顾性分析中药注射剂不良反应，其中致皮肤及其附件损害的中药制剂涉及理血剂、清热剂、开窍剂、祛湿剂、扶正剂。综上可知，中药制剂致药疹的常见药物种类主要涉及理血剂中的活血化瘀药、清热剂中的清热解毒药、祛湿剂中的清热除湿药、补益剂中的补气药、开窍剂中的凉开药。

2 中药制剂致药疹的临床表现

根据皮疹形态及严重程度，药疹可分为非重型药疹及重型药疹。非重型药疹包括发疹型药疹、荨麻疹型药疹、固定型药疹、多形红斑型药疹等；病情较为严重、死亡率较高的重症多形红斑型药疹、大疱性表皮松解型药疹、剥脱性皮炎型药疹及药物超敏反应综合征等为重型药疹[1]。相同中药制剂可能引起多种不同药疹，同种药疹也可能由完全不同的中药制剂引起[20-23]。

2.1 非重型药疹

中药制剂引起的药疹以非重型药疹为主，常见发疹型药疹、荨麻疹型药疹、多形红斑型药疹，以全身泛发红斑、丘疹、斑丘疹，患者自觉瘙痒等为主要临床表现[24-26]。其他类型的非重型药疹也有报道，但临床较为少见，如李冬梅等[27]报道柴胡滴丸致固定型药疹1例；李志量等[21]报道血塞通注射液引起急性泛发性发疹性脓疱病2例；吴金香[28]报道迪银片致荨麻疹型及湿疹样型药疹2例；訾铁营等[29]报道牛黄解毒片致双下肢紫癜型药疹1例。

2.2 重型药疹

中药制剂引发重型药疹的报道相对较少，但重型药疹多起病急骤，病情进展迅速，常累及多器官、多系统，其治疗困难，致死率高，临床应引起足够重视。王庆峰等[30]报道痰热清致重症多形红斑型药疹1例；秦秀芹[31]报道双黄连注射液致剥脱性皮炎型药疹1例；高晴等[32]报道1例清开灵注射液致中毒性表皮坏死松解症死亡病例。

2.3 药疹伴随症状

药疹患者多数伴随发热，以中、高热居多。此外寒战、头痛眩晕、烦躁耳鸣、嗜睡或失眠、恶心呕吐、腹痛腹泻、纳差、便秘、心悸、发绀、胸闷咳嗽、呼吸困难、肢体麻木、浅静脉炎、肌痛、关节痛、血尿、尿潴留及肝肾功能、血尿常规等实验室检查异常均可伴随药疹出现[33]。

2.4 药疹类型与药品的关系

药疹的类型与药物品种之间存在着一定的关系。有研究发现发疹型药疹在口服类中药制剂所致药疹中占最大比例，中药注射剂型主要导致荨麻疹及血管性水肿型药疹[34-35]。还有研究认为麻疹或猩红热型药疹多由祛风止痛类、清热解毒类、和营祛瘀类中药引起；多形红斑型多由清热解毒类、祛风止痛类、补益类及其他中药引起；荨麻疹型多由清热解毒类、抗肿瘤类、祛风止痛类及其他中药引起；固定红斑型多由抗肿瘤类、祛风止痛类中药引起；紫癜型多由清热解毒类及其他中药引起[17]。

3 中药制剂致药疹的有关机制

药疹发病机制复杂，可分为变态反应和非变态反应，多数药疹属于变态反应。石建、朱旭等认为药疹是由T细胞介导的免疫调节性疾病，其发病机制受药物代谢、免疫调节、遗传等多因素影响[36-37]。王燚灿等[38]进一步阐释药疹是伴有多系统、器官损伤的免疫性疾病，与T细胞免疫、体液免疫和补体系统等方面密切相关。有研究发现药疹患者血清中TNF-α、CCL17、CCL27和IL-10的浓度均升高[39]。药物进入人体后，激活了特异性T细胞，进而分泌TNF-α，刺激角质形成内皮细胞，介导皮肤黏膜的免疫反应[40-41]。CCL17可诱导Th2型细胞产生IL-4、IL-5和IL-13，进而导致Ig E的产生和嗜酸性粒细胞的激活[42]。IL-10通过趋化外周血CD8+T细胞下调炎症反应的重要细胞因子，从而对炎症反应起调节作用。另外，炎症状态下，CCL17在TNF-α诱导培养的角质形成细胞的介导下上调CCL27表达[23，42-43]。随着基因组学的发展，许多研究发现人类白细胞抗原等位基因和特定药物导致的药疹有着密切联系，用药前基因筛查可能降低重症药疹的发病率；然而，大多数药物尚未发现人类白细胞抗原风险基因位点，因此在明确致敏药物方面尚且存在局限性[44]。药疹的发病机制十分复杂，目前研究大多以免疫调节为主，随着研究的进一步开展，在基因组学方面的研究将逐步深化。

4 总结与展望

药疹是中药制剂导致的药物不良反应中最常见类型。药疹发病机制复杂，临床表现多样，目前诊断仍主要依靠询问患者发病前用药史、皮疹特征及医师的临床经验。能否准确分析判断皮损与药物的相关性，发现致敏药物，避免药疹的发生发展，是临床医生需要面对的问题。中药制剂多为复方制剂，相同名称的药物存在中药产地、炮制方法等的差异，其成分复杂，发生药疹时难以明确具体致敏成分，且说明书中不良反应及注意事项内容较少，给药疹的预防以及中药制剂的再选择带来一定的困难。此外，中药制剂需要以中医理论为指导并在辨证施治的前提下使用，但在临床实际用药时常以西医理论简单盲目地对应中药方剂的功效，导致出现无适应证用药的情况，增加了中药制剂致药疹的风险。因此，在临床中使用中药制剂应详细询问患者过敏史，特别是中药制剂过敏史，并在中医理论下辨证施治，谨慎把握适应证，合理选择药物。如使用中出现皮疹，应立即停药并及时对症处理，必要时可请临床药师与临床医师协同进行多学科会诊，促进中药制剂的合理应用，以降低药疹及重症药疹的发生率。