达英-35联合来曲唑治疗难治性多囊卵巢综合征的临床疗效分析

孙峥

湖南省岳阳市妇幼保健院药剂科，湖南岳阳 414000

多囊卵巢综合征是育龄女性较常见的内分泌疾病，是育龄妇女无排卵性不孕的常见病因之一。在育龄妇女中多囊卵巢综合征患病率约为5%～10%[1]，占无排卵性不孕50%～70%[2]。其特征为无排卵或排卵稀发、临床或生化高雄激素及多囊样卵巢。促排卵治疗能限制过多卵泡发育，尽量获得单卵泡发育成熟，从而达到治疗不孕的目的。治疗多囊卵巢综合征的促排卵一线药物主要有氯米芬和绝经期促性腺激素。然而，部分的多囊卵巢综合征患者可能由于对促排卵药物不反应、个体特异质等因素而出现氯米芬(ClomipheneCitrate，CC)抵抗，临床上表现为持续性无排卵，须考虑转换其他促排卵方案治疗。现在常用的促排卵药物有来曲唑、他莫昔芬、促卵泡素等。该研究选取2009年1月—2011年8月在该院确诊的多囊卵巢综合征患者共80例，应用达英-35联合来曲唑进行治疗，较单独应用达英-35治疗，有明显优势，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取在该院确诊的多囊卵巢综合征患者共80例，入选标准：符合2003年鹿特丹ESHRE/ASRM的多囊卵巢综合征的诊断标准；符合耐CC的标准；无严重并发症；男方精液常规检查基本正常；患者同意本研究。多囊卵巢综合征诊断依据为符合以下指标中任两项者：①临床表现：月经异常、无或稀发排卵、多毛、肥胖；②激素水平：黄体生成素升高，黄体生成素/卵泡刺激素>2.5，睾酮升高；③B超检查：典型多囊卵巢声像，双侧卵巢体积大，直径>10mm，卵泡数>10个；④除外其他内分泌疾病。耐CC的标准：至少3个CC治疗周期(150mg×5d)均无主导卵泡发育，基础体温仍单相或虽双相但未受孕。患者年龄26～38岁，平均(28.3±3.6)岁，不孕时间3～9年，平均(3.2±2.6)年。根据随机数字法将观察对象分为治疗组与对照组各40例。

1.2 治疗方法

两组患者于自然月经或撤退出血第5天起口服达英-35(含炔雌醇0.035mg和醋酸环丙孕酮2mg)1片，共服21d，停药等待撤退性出血第5天起重复。周期治疗3个月，治疗组之后于月经周期第5天口服来曲唑(5mg，qd)促排卵，检测卵泡发育，当最大卵泡的平均直径≥18mm时，肌注HCG10000IU诱发排卵，嘱患者于注射后24～48h过性生活，所有患者均于HCG注射后48～72h行B超检测排卵情况。

1.3 观察指标

随访2年，观察两组治疗后妊娠率、流产率、卵巢过度刺激综合征及多胎发生的情况。同时观察两组HCG注射日子宫内膜厚度、血雌二醇(E2)、血睾酮(T)水平。

1.4 统计方法

采用SPSS13.0软件包进行数据处理。计量资料以（x±s）表示，组间各项指标采用t检验。计数资料采用χ2检验。

2 结果

2.1 临床疗效对比

随访2年，治疗组妊娠率明显高于对照组，两组的流产率、多胎及卵巢过度刺激综合征的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.2 HCG注射日指标对比

经过观察，治疗组HCG注射日子宫内膜厚度高于对照组(P<0.05)，血E2水平低于对照组(P<0.05)，两组血T水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

3 讨论

多囊卵巢综合征的病因复杂，临床上最为重要的特征改变是高雄激素表现和(或)高胰岛素血症。造成这种激素异常的因素，除了遗传因素外，肥胖、卵巢功能异常和下丘脑垂体功能的异常均可能参与多囊卵巢综合征的发生。多囊卵巢综合征患者卵泡发育成熟障碍，卵巢增大，小卵泡数量异常增加，是局部卵巢过度刺激综合征的特点，这与卵巢内高雄激素水平密切相关。多囊卵巢综合征患者持续无排卵常导致不孕，长期危害育龄妇女身心健康。

表1 两组临床疗效比较[n（%）]

表2 两组HCG注射日指标对比(x±s)

自Greenblat1961年首次报道应用氯米芬促排卵成功后，氯米芬已成为临床最常用的诱发排卵药物之一。作为一种弱雌激素，氯米芬能诱发卵泡生长发育而调整月经或妊娠。但由于氯米芬能同时占据子宫内膜及宫颈组织上的雌激素受体，对周期妊娠率及流产率均有影响[3]。有研究[4]发现较其他药物，单独应用氯米芬促排卵，子宫内膜厚度明显降低。达英-35在临床上被用于治疗多囊卵巢综合征，可通过多个环节对抗雄激素，从而显著改善多毛、痤疮等高雄激素症状。

近年来，第三代口服选择性非甾体类芳香化酶抑制剂来曲唑被逐渐应用于育龄妇女的促排卵治疗，且已取得良好的效果。王一波[5]等通过比较来曲唑和氯米芬临床促排卵效果，发现来曲唑治疗组的临床周期妊娠率、子宫内膜厚度、宫颈粘液评分均优于氯米芬组，与AtayV[6]研究结论一致。来曲唑通过抑制芳香化酶的活性，阻碍雄激素向雌激素转化，在中枢降低雌激素水平，从而消除雌激素对下丘脑和垂体的负反馈作用，使内源性促性腺激素分泌增加，促进卵泡的发育和排卵。赵虎[7]等应用达英-35及二甲双胍预处理后联用来曲唑治疗多囊卵巢综合征不孕患者，对比氯米芬治疗组及尿促性素针治疗组，前者具有良好的排卵率及妊娠率，同时能有效发生减少卵巢过度刺激综合征的风险。本文结果表明，治疗组妊娠率明显高于对照组，两组的流产率、多胎及卵巢过度刺激综合征的发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)。治疗组HCG注射日子宫内膜厚度高于对照组(P<0.05)，血E2水平低于对照组(P<0.05)，两组血T水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。可认为达英-35联合来曲唑可阻碍雄激素向雌激素转化，且达英-35联合来曲唑不与雌激素受体结合，停用后短期内雌激素水平能恢复正常，可提高子宫内膜容受性，有助于提高妊娠率。

总之，较单用药物治疗，达英-35联合来曲唑治疗难治性多囊卵巢综合症可获得较高的妊娠率，其机制的发挥可能与阻碍雄激素向雌激素转化有关。

[1]杨冬梓，陈晓莉.青春期多囊卵巢综合征的诊疗进展[J].中国实用妇科与产科杂志，2010，26(7)：549-553.

[2]吴春凤，刘芸.多囊卵巢综合征卵巢源性高雄激素血症发生机制研究进展[J].临床医学工程，2011，18(1)：147-149.

[3]Coetsier T，Dhon TM． Complete and partial luteinized unruptured folliclesyndrome after ovarian stimulation with clomiphene citrate/humanmenopausal gonadotrophin/human chorionic gonadotrophin [J]．Hum Reprod，2008，11(3)：583-587．

[4]肖劲松，陈双陨，张春莲，等.来曲唑对多囊卵巢综合征促排卵治疗有效性的系统性评价[J].中国医院用药评价与分析，2011，11(4)：302-308.

[5]王一波，顾娟，郑大慈.来曲唑和氯米芬临床促排卵效果的比较[J].徐州医学院学报，2009，29(2)：97-99.

[6]Atay V，Muhcu M，Karateke A．Comparision of letrozole and clomiphenecitrate in women wi the polycystic ovaries undergoing ovarian stimulation[J]． J Int Med Res，2006，34(1)：73-76．

[7]赵虎，张庆.达英-35及二甲双胍预处理后来曲唑在多囊卵巢综合症不孕症患者中的临床应用[J].医药论坛杂志，2011，32(19)：163-164.