甲磺酸伊马替尼的合成

刘 娥(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000)

甲磺酸伊马替尼的合成

刘 娥
(荆楚理工学院化工与药学院,湖北荆门448000)

以3-乙酰吡啶为起始原料,通过缩合、环化、酰化等反应制备了甲磺酸伊马替尼,产物纯度为99.4%、总收率为30%。反应中间体及产物结构经核磁共振氢谱确证。

甲磺酸伊马替尼;3-乙酰吡啶;合成

甲磺酸伊马替尼(Imatinib mesylate,化合物Ⅰ),化学名为4-[(4-甲基-1-哌嗪基甲基)-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯基]苯甲酰胺甲磺酸盐,商品名为格列卫(Glivec),是由瑞士诺华公司研发的酪氨酸激酶抑制剂类药物,是第一个以蛋白激酶抑制作用模式发挥信号传感抑制剂作用的上市药物。

关于甲磺酸伊马替尼的合成,文献[1～7]报道有多种方法。作者综合了几种合成方法,并对其中一些反应条件苛刻、收率较低、后处理繁琐的工艺条件进行了改进,得到了收率较高的甲磺酸伊马替尼,且可用于工业化生产。

合成路线见图1。

图1 甲磺酸伊马替尼的合成路线Fig.1 Synthetic route of imatinib mesylate

1 实验

1.1 试剂与仪器

所用试剂均为化学纯。

RE-5298型旋转蒸发仪,上海亚荣生化仪器厂; YRT-3型熔点仪(温度计未经校正),天津天大天发科技有限公司;Agilent 1100型液相色谱仪;DPX-400型核磁共振仪(DMSO为溶剂,TMS为内标)。

1.2 方法

1.2.1 3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶(化合物Ⅳ)的制备

将N,N-二甲基甲酰胺二缩甲醇26 g(0.21 mol) 和3-乙酰吡啶24 g(0.20 mol)加入到甲苯中,加热回流12 h,减压蒸出大部分溶剂,冷却,过滤,得到黄色晶体。用甲苯重结晶,得棕黄色固体化合物Ⅳ29.9 g。1.2.2 2-甲基-5-硝基苯基胍硝酸盐(化合物Ⅵ)的制备

将2-氨基-4-硝基甲苯10 g(0.065 mol)溶于20 mL乙醇中,滴加65%硝酸4.6 m L(0.065 mol),再加入50%单氰胺8.30 g,加热回流25 h,冷却至0℃,过滤,用乙醇洗涤,得黄色固体化合物Ⅵ13.8 g。

1.2.3 N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(化合物Ⅶ)的制备

将化合物Ⅳ10.56 g(0.06 mol)溶于140 m L异丙醇中,加入化合物Ⅵ16.0 g(0.06 mol),再加入氢氧化钠,加热回流20 h,冷却,过滤,用异丙醇、甲醇洗涤,干燥,得黄色固体化合物Ⅶ10.87 g。

1.2.4 N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺(化合物Ⅷ)的制备

将化合物Ⅶ10 g(0.032 mol)溶于100 m L无水乙醇中,加入24.4 m L水合肼、1 g FeCl3、1 g活性炭,加热回流10 h,反应完毕趁热过滤,将滤液蒸干,得淡黄色固体化合物Ⅷ7.89 g。

1.2.5 4-氯甲基-N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-苯基苯甲酰胺(化合物Ⅸ)的制备

将化合物Ⅷ6.94 g(0.025 mol)溶于120 mL四氢呋喃中,加入5.05 g三乙胺并冷却至0℃,随后向体系中滴加溶有5.43 g对氯甲基苯甲酰氯的四氢呋喃溶液50 m L,室温下反应3 h,反应停止后加入200 m L水,有沉淀析出,抽滤,水洗,得淡黄色固体化合物Ⅸ8.80 g。

1.2.6 N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基](化合物Ⅹ)的制备

将化合物Ⅸ4.29 g(0.01 mol)、N-甲基哌嗪10 g (0.1 mol)加热回流3 h,冷却,向混合物中加入水,有白色沉淀析出,抽滤,水洗,干燥,得白色固体化合物Ⅹ4.44 g。

1.2.7 甲磺酸伊马替尼(化合物Ⅰ)的制备

将化合物Ⅹ20 g(0.04 mol)倒入300 mL热乙醇中,滴加甲磺酸(4 g,0.04 mol)的乙醇溶液,回流30 min,减压浓缩,冷却析出晶体,抽滤,用乙醇重结晶,得浅黄色固体化合物Ⅰ21.43 g,HPLC检测纯度为99.4%,总收率为30%。

2 结果与讨论

2.1 反应中间体及产物的收率和熔点(表1)

表1 反应中间体及产物的收率和熔点Tab.1 The yield and melting point of the intermediates and product

2.21HNMR分析

N-(2-甲基-5-硝基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺1HNMR(DMSO),δ:9.27(s,1 H),9.23(s,1 H),8.86 (s,1H),8.74(dd,1H),8.62(dd,1H),8.46～8.51 (m,1 H),7.91(m,1 H),7.51～7.58(m,3 H),2.44(s, 3H)。

N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺1HNMR(DMSO),δ:9.43(s,1 H),8.71(dd,1 H), 8.66(s,1H),8.45(dd,1H),8.38～8.41(m,1H), 7.52～7.55(m,1 H),7.38(dd,1H),6.86(d,1 H), 6.77(s,1H),6.34(m,1H),4.84(s,2H),2.07(s, 3 H)。

N-[4-甲基-3-[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]-4-[(4-甲基-1-哌嗪基)甲基]1HNMR(DMSO),δ:10.13(s,1H),9.28(s,1H),9.01(s,1H),8.69(dd, 1 H),8.53(dd,1 H),8.47(m,1H),8.08(s,1 H),7.93 (dd,2H),7.55～7.48(m,5H),7.45(dd,1H),3.33 (s,2H),2.73～2.28(m,8 H),2.23(s,3H),2.09(s, 3H)。

2.3 讨论

(1)在制备3-(3-二甲氨基烯丙酰基)吡啶时,很多方法未加溶剂。本研究采用甲苯为溶剂,使反应能够充分进行,而且在产物的处理过程中,也采用了甲苯作溶剂重结晶,收率明显提高。

(2)在制备N-(2-甲基-5-氨基苯基)-4-(3-吡啶基)嘧啶-2-胺时,采用价格低廉的水合肼和FeCl3/活性炭体系,相对雷尼镍更安全,可用于工业化生产。

3 结论

以3-乙酰吡啶为起始原料,通过缩合、环化、酰化等反应制备了甲磺酸伊马替尼,产物纯度为99.4%、总收率为30%。部分反应中间体及产物经1HNMR进行了结构表征。此方法可用于工业化生产甲磺酸伊马替尼。

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Synthesis of Imatinib Mesylate

LIU E (Chemical Technology&Medicine College,Jingchu University of Technology,Jingmen 448000,China)

Imatinib mesylate was prepared from 1-(pyridine-3-yl)ethanone by condensation,cyclization,acylation.The purity and overall yield of the product was 99.4%,30%,respectively.The structure of the intermediates and product were identified by1HNMR.

imatinib mesylate;1-(pyridine-3-yl)ethanone;synthesis

TQ 227.41 R 914.5

A

1672-5425(2012)11-0036-03

10.3969/j.issn.1672-5425.2012.11.010

荆楚理工学院项目(ZR201007)

2012-08-15

刘娥(1980-),女,湖北人,硕士,讲师,研究方向:化学药物的合成,E-mail:liue2011@126.com。