氯氮平与新型抗抑郁药物的相互作用

陈福新

氯氮平作为非典型抗精神病药，疗效高，锥体外系不良反应少见，病人易于接受，目前已广泛用于临床，其使用频率已超过氯丙嗪和奋乃静，位居第一［1］。随着临床使用的增加，氯氮平与新型抗抑郁药物联合使用的频率越来越高，发生药物相互作用的几率也增加，应引起临床医务人员的高度重视。

1 氯氮平的药动学性质

本药易吸收，快速吸收型的达峰时间≤1.5 h，慢速型达峰时间为3～66 h，94%与血浆蛋白结合，主要经1A2 酶代谢，次主要经3A4 和2C19 酶代谢，次要经2D6 和2C9 酶代谢，代谢途径有环氧化物形成，硫酸化，葡萄糖醛酸化等［2］，生物半衰期(T1/2)3.6～14.3h。每种酶都有特定的底物，底物即是经该酶代谢的化合物，氯氮平作为酶底物，其治疗指数窄，酶抑制剂增加药物水平则易达中毒浓度;酶诱导剂降低药物水平则易低于治疗浓度。在联合用药治疗时，诱导氯氮平代谢酶活性的药物可降低其效价，而抑制这些酶活性的药物则可增加其不良反应。

2 与新型抗抑郁药物的相互作用

2.1 与选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRIs)选择性5-羟色胺回收抑制剂(SSRIs)作为酶底物，其治疗指数宽，酶抑制剂增加药物水平则不易达中毒浓度;酶诱导剂降低药物水平则不易低于治疗浓度。SSRIs 与氯氮平的相互作用主要不是担心氯氮平影响SSRIs 的血浓度，因为SSRIs 的治疗指数宽;而是担心SSRIs 会抑制通过CYP 酶代谢的氯氮平，使其血药浓度升高，增加氯氮平的不良反应。

2.1.1 与氟西汀联用 任显峰等［3］将符合CCMD-3 的78 例慢性精神分裂症患者随机分为研究组(氯氮平联合氟西汀组)和对照组(氯氮平组)，采用阳性症状与阴性症状量表(PANSS)、阴性症状量表(SANS)和治疗时出现的症状量表(TESS)分别于治疗前、治疗后4、8、12 周末进行疗效及不良反应评定。结果发现治疗8 周后研究组PANSS 总分、阴性因子分、SANS 总分及分量表分均比治疗前明显下降，且阴性因子分显著低于对照组;治疗后4、8、12 周末TESS 评分，研究组低于对照组且治疗后低于治疗前，比较均有显著性差异。吴慧洁［4］报道60 例长期住院阴性症状明显的精神分裂症患者，分别接受氯氮平联合氟西汀和单用氯氮平治疗，疗程8 周，用BPRS、SANS、TESS 评定疗效及不良反应，结果发现氯氮平联合氟西汀组在治疗后4、8 周SANS 评分较前差异均有显著性(P ＜0.01)，氯氮平组在治疗后8 周SANS 评分与治疗前比较差异也有显著性(P ＜0.05)，两组在治疗后4、8 周时，SANS 减分均数比较差异有显著性(P ＜0.01)。提示氯氮平联合氟西汀能明显改善慢性精神分裂症的阴性症状，且不良反应较少，氯氮平联合氟西汀对阴性症状的改善优于单用氯氮平，起效时间快。

氯氮平主要经1A2 酶代谢，次主要经3A4 和2C19 酶代谢，次要经2D6 和2C9 酶代谢，氟西汀20mg/d 重度抑制2D6 酶、中度抑制2C9 酶，轻～中度抑制3A4 和2C19 酶，轻度抑制1A2 酶，增加氯氮平血浓度50%～100%［5］。因此，二者联用时应注意监测氯氮平的血药浓度，以免发生氯氮平中毒。

2.1.2 与帕罗西汀联用 丁小兵等［6］将以阴性症状为主、单用氯氮平的住院精神分裂症病人58例，随机分为研究组和对照组，分别联合帕罗西汀和安慰剂治疗，疗程12 周，使用阳性症状与阴性症状量表(PANSS)和治疗时出现的症状量表(TESS)评定，在治疗前和治疗4、8、12 周末各评定一次。结果显示，两组疗效相当(P ＞0.05)，两组治疗前后PANSS 总分、阴性因子分评分比较，显效时间均在用药8 周后，12 周末研究组PANSS总分、阴性因子分明显低于治疗前，且两组间比较研究组阴性因子分比对照组明显降低，提示有显著差异(P ＜0.01)，帕罗西汀联合氯氮平能显著改善精神分裂症的阴性症状，且少有不良反应。

氯氮平经肝细胞色素P450 1A2、2D6 代谢，代谢途径有环氧化物形成，硫酸化，葡萄糖醛酸化等，帕罗西汀可抑制肝细胞色素P450 2D6、2C 3A，与氯氮平合用时，可影响其代谢，使氯氮平及其代谢物去甲氯氮平的稳态血浓度显著升高［7］，同时也增加了抽搐和其它毒性作用的发生率。

2.1.3 与氟伏沙明联用 氯氮平主要经1A2 酶代谢，次主要经3A4 和2C19 酶代谢，次要经2D6和2C9 代谢，氟伏沙明重度抑制1A2 和2C19 酶，中度抑制3A4 和2C9 酶，轻度抑制2D6 酶，故能抑制氯氮平代谢，增加氯氮平血浓度5～10 倍［8］。当氯氮平血浓度过高时，可发生癫大发作、意识模糊和谵妄。

2.1.4 与舍曲林联用 氯氮平主要经1A2 酶，次主要经3A4、2C19 酶和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶代谢，次要经2D6 酶和2C9 酶代谢，舍曲林轻～中度抑制2D6 酶，轻度抑制1A2、3A4、2C19 和2C9 酶，并抑制尿苷二磷酸葡萄糖醛酸转移酶，从而轻度抑制氯氮平代谢，理论上轻度增加其血药浓度。

2.1.5 与西酞普兰联用 氯氮平主要经1A2 酶代谢，次主要经3A4 和2C19 酶代谢，次要经2D6和2C9 代谢，西酞普兰除轻度抑制2D6 酶以外，不抑制1A2、3A4、2C19 和2C9 酶。当氯氢平与西酞普兰联用时，影响氯氮平血浓度甚微(0%～2%)［8］。但西酞普兰高剂量时仍能显著抑制2D6酶，可能增加氯氮平血药浓度，因此，氯氮平与西酞普兰的安全性是相对的。

2.2 选择性去甲肾上腺素(NE)重摄取抑制剂

与瑞波西汀联用 瑞波西汀轻度抑制2D6 和3A4 酶，不抑制1A2、2C19 和2C9 酶，理论上轻度增加经2D6 和1 或3A4 酶代谢的药物浓度。氯氮平次要经2D6 酶和次主要经3A4 酶代谢，瑞波西汀轻度抑制2D6 和3A4 酶，理论上轻度增加氯氮平浓度。有资料研究了7 例伴抑郁症状的精神分裂症或情感障碍病人，服氯氮平250～500mg/d，联合瑞波西汀8mg/d 治疗4 周，结果显示不影响氯氮平和去甲氯氮平血药浓度［8］。

2.3 5-羟色胺-去甲肾上腺素重摄取抑制剂(SNRI)

SNRI 通过共同阻断5-HT 和NE 的重摄取，提高二者在突触间隙的浓度而发挥抗抑郁作用。

2.3.1 联用文拉法辛 连和谈等［9］将60 例慢性精神分裂症病人平均分为研究组(文拉法辛联合氯氮平)和对照组(单用氯氮平)，分别评定疗效和不良反应。结果治疗12 周后研究组PANSS 总分、阴性因子分比治疗前明显降低，且阴性因子分显著低于对照组，提示文拉法辛联合氯氮平能明显改善精神分裂症病人的阴性症状、且不良反应少。李昌英等［10］使用文拉法辛、舒必利分别作为氯氮平的辅助用药，对84 例以阴性症状为主的分裂症患者进行对照研究，以简明精神病量表(BPRS)、阴性症状量表(SANS)、汉密尔顿抑郁量表(HAMD)和治疗时出现的症状量表(TESS)进行评定。结果两组有效率分别为73.79%、76.19%，无显著性差异，治疗4 周后BPRS、SANS、HAMD 和TESS 比较有显著性差异(P ＜0.05)，治疗8 周后HAMD 差异非常显著(P ＜0.01)，BPRS 有显著性差异(P ＜0.05)，而SANS和TESS 则无显著性(P ＞0.05)，文拉法辛的主要不良反应为口干、出汗、恶心及头痛等症状，一般不须处理。作者认为，在服氯氮平的基础上，用文拉法辛作为治疗精神分裂症阴性症状的辅助药，比舒必利更安全、不良反应小。

文拉法辛主要经2D6 酶代谢，次要经3A4 酶代谢。理论上讲，影响这两种酶(尤其是影响2D6酶)活性的药物，都可能影响文拉法辛血浓度。氯氮平主要经1A2 酶代谢，次主要经3A4 和2C19酶代谢，次要经2D6 和2C9 酶代谢。两者联用，要警惕药物相互作用，注意监测血药浓度。

2.3.2 与度洛西汀联用 度洛西汀主要经1A2酶代谢，次要经2D6 酶代谢，也经2C19 酶代谢;从抑制代谢途径上看，度洛西汀抑制1A2 和2D6酶。理论上讲，影响这3 种酶(尤其是影响1A2酶)活性的药物，都能影响度洛西汀血浓度。氯氮平主要经1A2 酶代谢，次主要经3A4 和2C19 酶代谢，次要经2D6 和2C9 酶代谢。从理论上来说，两者应该避免联用，必须联用时，应该减少两药的剂量，警惕药物相互作用，注意监测血药浓度。

2.4 NE 和特异性5-HT 能抗抑郁剂(NaSSA)

与米氮平联用 蒋幸衍等［11］将72 例慢性精神分裂症患者随机分为合用组和单用组，分别给予氯氮平合用米氮平及单用氯氮平治疗，疗程12周。采用阳性与阴性症状量表(PANSS)、治疗时出现的症状量表(TESS)评定疗效和不良反应。结果显示治疗4 周后合用组阴性症状因子分及8、12 周后两组PANSS 总分和各因子分与治疗前比较有显著下降;治疗8 周及12 周末两组间比较PANSS 总分及阴性症状分以合用组下降显著。作者认为，氯氮平合并米氮平优于单用氯氮平治疗精神分裂症阴性症状的疗效。

米氮平经1A2、2D6 和3A4 酶代谢，理论上讲，影响这3 种酶活性的药物都可影响米氮平血浓度。氯氮平主要经1A2 酶代谢，次主要经3A4和2C19 酶代谢，次要经2D6 和2C9 酶代谢。如果只影响其中一条途径，未必能显著影响米氮平血浓度，但氯氮平对1A2、2D6 和3A4 酶均有影响，二者最好避免联用，以避免药物相互作用。

2.5 其他抗抑郁药物

2.5.1 与安非他酮联用 安非他酮为5-HT 与NA 再吸收阻滞剂，主要经2B6 酶代谢，次要经1A2、3A4、2C19、2E1 和2A6 酶代谢，理论上讲，影响2B6 酶活性的药物均可影响安非他酮血浓度。安非他酮重度抑制2D6 酶，其主要代谢物羟基安非他酮也抑制2D6 酶，氯氮平次要经2D6 酶和次主要经3A4 酶代谢，安非他酮可增加氯氮平的血药浓度。

2.5.2 与曲唑酮联用 曲唑酮是5-HT 再摄取抑制剂的代表药物。曲唑酮像米氮平一样，经1A2、2D6 和3A4 酶代谢，曲唑酮经2D6 酶转化为m-氯苯哌嗪，m-氯苯哌嗪又经2D6 酶进一步代谢，但氯氮平对1A2、2D6 和3A4 酶均有影响，从理论上讲，氯氮平会影响曲唑酮血浓度，二者最好避免联用，以避免药物相互作用。

1 吴天诚，唐桂蓉.精神分裂症男女住院病人抗精神病药物治疗的现状分析［J］.临床精神医学杂志，1996，6(2):82～84.

2 侯静.影响氯氮平药代动力学的物质［J］.国外医学精神病学分册，1998，25(3):179～181.

3 任显峰，郑素娟，马召红.氯氮平合并氟西汀治疗慢性精神分裂症阴性症状的对照研究［J］.中国民康医学，2004，16(7):6～8.

4 吴慧洁.氯氮平合并氟西汀治疗精神分裂症阴性症状的对照研究［J］.山东精神医学，2005，18(2):45～47.

5 陈福新.氟西汀与抗精神病药物相互作用［J］.中国执业药师，2011，8(9):15～18.

6 丁小兵，缪宏卫，张建华，等.帕罗西汀合并氯氮平治疗精神分裂症的阴性症状［J］.神经疾病与精神卫生，2006，6(1):51～53.

7 叶显撑，王洪泉.选择性5-羟色胺再摄取抑制剂与药物的相互作用［J］.中国医院药学杂志，1998，18(9):416～418.

8 汪春运.不典型抗精神病药物的相互作用［J］.四川精神卫生，2010，23(3):181～185.

9 连和谈，李丽霞.氯氮平合并文拉法辛治疗精神分裂症阴性症状临床观察［J］.山东精神医学杂志，2006，19(1):57～59.

10 李昌英.万拉法新与舒必利辅助治疗精神分裂症阴性症状的比较研究［J］.上海精神医学，2003，14(1):41～43.

11 蒋幸衍，蒋金彪.氯氮平与米氮平治疗慢性精神分裂症临床观察［J］.临床精神医学杂志，2006，16(6):370～371.