来曲唑治疗子宫内膜增生症的疗效观察

吴忠新，王冲，唐世玉，钱红娟

(扬州大学第四临床医学院，南通瑞慈医院妇产科，江苏南通 226010)

子宫内膜增生症(endometrial hyperplasia，EH)与雌激素持续作用而无孕酮拮抗密切相关。其主要临床症状为月经异常，常表现为阴道不规则出血、月经稀发或闭经一段时间后继有长期大量阴道出血［1］，并具有子宫内膜癌变倾向。20%的非典型增生者可发展为子宫内膜癌［2］。1994年国际妇科病理协会(ISGP)及WHO采纳了Kurman等［3］子宫内膜增生症的分类方案，将其分为4种类型:单纯性增生、复杂性增生、单纯性不典型性增生和复杂性不典型性增生。

子宫内膜增生症的治疗包括止血、转化增生的内膜、调整月经周期，年轻患者尚需促排卵。传统的治疗方法是长期口服孕激素对抗使子宫内膜增生的雌激素，逆转过度增生的子宫内膜，或是一劳永逸地行子宫切除术。本研究将芳香化酶抑制剂来曲唑用于子宫内膜增生的治疗，观察其临床效果。

1 资料与方法

1.1 临床资料

选择2009年1月至2011年6月在南通瑞慈医院妇产科门诊因月经失调行诊断性刮宫病理确诊为子宫内膜增生并自愿进行药物治疗的患者共60例，其中单纯性增生34例，复杂性增生18例，单纯性不典型增生8例;患者年龄33～52岁，平均年龄(42.5±7.5)岁;均无严重心、肺、肝、肾疾病史。

1.2 药物治疗

所有病例随机分成两组，各30例，来曲唑组口服来曲唑片2.5 mg，每日1次，持续3个月;醋酸甲羟孕酮组口服醋酸甲羟孕酮10 mg，每日1次，持续3个月。两组患者年龄、体质量、子宫内膜厚度、贫血程度、病理类型经统计学分析，差异无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.3 用药前后子宫内膜的检测

所有患者在治疗前后B超测量子宫大小及子宫内膜厚度，诊断性刮宫病理结果回报后分别予药物治疗。疗程结束后于月经后半周期再次B超测子宫内膜厚度，于月经来潮6 h内再次进行诊刮，取子宫内膜送病理检查。

1.4 疗效评价

根据临床症状及病理结果判断。显效:用药期间无阴道不规则出血或闭经，用药后子宫内膜病变完全消失，转为增生期子宫内膜或萎缩型子宫内膜;有效:病理级别降低或内膜蜕膜样变;无效:用药期间仍发生阴道不规则出血，子宫内膜呈现原有级别甚至加重。

停药后随访观察半年至2年，观察患者月经改善情况、贫血纠正情况、药品不良反应及B超、诊断性刮宫病理情况。

1.5 统计学处理

所有数据统计采用SPSS 11.5及EXCEL2003统计学软件包进行处理，计数资料两样本率的比较采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 临床疗效

来曲唑组口服来曲唑后21例患者出现闭经，有8例有规则月经，经量减少，平均出血量(35.26 ±6.56)ml，经期缩短，平均3～5 d，有1例仍有阴道不规则出血。醋酸甲羟孕酮组口服醋酸甲羟孕酮后，28例平均停药－5～8 d有规律性撤退性出血(因4例于3周期未服完药即开始出血，故用负数表示)，平均出血量为(59.40 ±9.25)ml，经期缩短，平均 5 ～7 d，有 2 例仍有不规则阴道出血。两组治疗前后月经及贫血程度均有改善，来曲唑组优于醋酸甲羟孕酮组，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.2 子宫内膜厚度变化

所有患者治疗前于月经后半周期盆腔B超检查结果提示子宫内膜厚度达12～25 mm，平均为(15.66±5.10)mm。治疗后于月经后半周期B超测子宫内膜厚度，来曲唑组减少为 4～10 mm，平均(6.56±1.52)mm，醋酸甲羟孕酮组减少为5～11 mm，平均为(7.12±1.26)mm。各组分别与其治疗前子宫内膜厚度相比较，差异有统计学意义(P＜0.05)，但两组之间差异无统计学意义(P＞0.05)。

2.3 病理学检查

经来曲唑或醋酸甲羟孕酮治疗后3种类型子宫内膜增生的转化情况见表1。

经统计，醋酸甲羟孕酮对各类子宫内膜增生的转化率差异无统计学意义(P＞0.05);来曲唑对单纯增生转化率最高，对各类子宫内膜增生的转化率差异无统计学意义(P＞0.05)。两组比较，来曲唑组对子宫内膜增生的转化率(93.3%)优于醋酸甲羟孕酮(63.3%)，差异有统计学意义(P ＜0.05)。

2.4 药物不良反应

来曲唑组治疗期间有2例患者出现轻度恶心、头痛，有1例有潮热，无体质量明显增加的患者。醋酸甲羟孕酮组有2例出现恶心、呕吐，有3例乳房胀痛，治疗3个月后体重增加12例，平均体重增加约(3.22±1.03)kg。

两组无一例因药物副作用而终止治疗，均无肝功能异常。副反应发生率来曲唑组明显低于醋酸甲羟孕酮组。

3 讨 论

子宫内膜增生症在临床中很常见，药物仍为子宫内膜增生症的一线治疗。一般认为，单纯性与复杂性增生为良性病变，癌变率低，宜首选药物治疗;不典型增生患者，若年龄＜40岁、年轻且有生育要求、不适于手术者(如特别肥胖、手术耐受性差等)也适于药物治疗。

目前，治疗子宫内膜增生症最常用的药物为孕激素，其治疗效果已得到肯定。有学者［4］发现，经孕激素治疗的子宫内膜增生症患者中有61.5%病理检查表明增生得到缓解，未使用孕激素组中缓解率仅20.3%。合成孕激素分为两类，常用的为17-羟孕酮衍生物，如甲羟孕酮和甲地孕酮，以及19-去甲睾酮衍生物，如炔诺孕酮等。本研究结果显示，醋酸甲羟孕酮对子宫内膜增生的转化率为66.7%，对单纯型增生、复杂型增生及不典型增生子宫内膜的转化率相近(P ＞0.05)。

芳香化酶是雌激素合成的限速酶，在人体多种组织和细胞中均有表达。外周组织芳香化酶蛋白表达，可使血中雌激素水平升高，导致绝经后子宫内膜的生长和子宫出血;局部组织的芳香化酶活性升高，可造成局部的雌激素水平升高，通过旁分泌和自分泌作用调节内膜的生长。局部和全身雌激素水平异常升高，可导致内膜的增生和癌变。芳香化酶抑制剂可以有效地抑制雌激素生成，已广泛用于治疗乳腺癌等雌激素依赖性疾病，通过有效抑制雌激素的原位合成，从而起到治疗作用。Agorastos等［5］发现，使用芳香化酶抑制剂阿那托唑治疗患子宫内膜增生症的绝经过渡期、肥胖妇女，所有增生型子宫内膜全部转变为萎缩型，并且其安全性及耐受性均可。

来曲唑作为第3代芳香化酶抑制剂，已被广泛应用于肿瘤领域，是目前上市的选择性最强的芳香化酶抑制剂。近些年，越来越多的研究表明，来曲唑对盆腔子宫内膜异位症、子宫肌瘤、内膜癌、卵巢癌等妇产科疾病均有良好治疗效果，并能有效地促排卵，因此也用于辅助生育方面。临床研究表明，来曲唑对依赖于雌激素生长的乳腺癌能起到有效的治疗。国际性、多中心的大量临床资料研究显示，来曲唑应用于第1代和第2代芳香化酶抑制剂以及三苯氧胺治疗无效的绝经后期乳腺癌患者有着较为明显的疗效［6］。本研究将来曲唑引入子宫内膜增生症的治疗，结果显示，来曲唑对3种类型子宫内膜增生均有转化作用，其中对单纯增生型子宫内膜的转化最好，并且来曲唑治疗单纯增生型子宫内膜的疗效明显优于醋酸甲羟孕酮。来曲唑对月经及贫血程度的改善也优于醋酸甲羟孕酮。

芳香化酶抑制剂与以往抑制雌激素的药物或根治性手术相比还有很多优势，如该制剂对绝经前后患者均有效，对促性腺激素释放激素等常规治疗失败者也可以获得良好效果，同时其不良反应轻微，患者易接受;如采取一定措施，也可避免骨质疏松等远期并发症。可见芳香化酶抑制剂是一种很有应用前景的子宫内膜增生症治疗药物，其作用机制有待进一步研究。

［1］连利娟，林巧稚妇科肿瘤学［M］.4版.北京:人民卫生出版社，2006:434-435.

［2］TROPE C G，MARTH C，SEHEISTROEN M，et al.Endometrial hyperplasia-diagnosis and treatment(see comments)［J］.Tidsskr Nor Laegeforen，1999，l19(14):2030-2034.

［3］KURMAN R J，KAMINSKI P F，NORRIS H J.The behavior of endometrial hyperplasia;a long-rerm study of"untreated"hyperplasia in 170 patients［J］.Cancer，1985，56(2):403-412.

［4］HORN L C，SCHNURRBUSCH U，BILEK K，et al.Risk of progression in complex and atypical endometrial hyperplasia:clinicopathologic analysis in cases with and without progestogen treatment［J］.Int J Gynecol Cancer，2004，14(2):348-353.

［5］AGORASTOS T，VAITSI V，PANTAZIS K.Aromatase inhibitor anastrozole for treating endometrial hyperplasia in obese postmenopausal women［J］.Eur J obstet Gynecol Reprod Biol，2005，118:239-240.

［6］LONG B J，JELOVAC D，HANDRATTA V，et al.Therapeutic strategies using the aromatase inhibitor letrozole and tamoxifen in a breast cancer model［J］.J Natl Cancer Inst，2004，96(6):456-465.