前列腺炎与前列腺癌

史振铎，韩从辉

(徐州市中心医院泌尿外科，江苏徐州 221009)

前列腺癌是男性最常见、死亡率第二位的癌症，20世纪80年代末、90年代初前列腺特异性抗原(prostate specific antigen，PSA)的引入有助于前列腺癌的诊断，从而使前列腺癌诊断率大大提升。虽然近年来前列腺癌的发病率有回稳趋势，与PSA检测引入前比较仍保持较高的水平［1-3］。

由化学品、物理因素或生物制剂引起的炎症过程是人类癌症的发病机制中重要辅助因子。在前列腺癌中，炎症的存在及细胞上皮组织损伤后再生被认为是恶性转化的关键因素。在“损伤和再生”模型中，前列腺组织受到炎性细胞的浸润，从而释放出各种活性物质，这些物质的释放还与细菌及病毒感染、尿酸增高及食用前列腺致癌物有关。除了诱发炎症及组织损伤，释放的活性物质可以促进增生性炎性萎缩(proliferative infammatory atrophy，PIA)。萎缩的细胞可能表现出干细胞的特征——具有遗传性的自由基损伤，增加突变的几率和染色体的异常，最终导致肿瘤的形成和发展。在过去10年中，炎症和癌症之间的联系，以及前列腺炎作为前列腺癌高危因素的假说已经在流行病学、临床、形态学、病原学、细胞和分子水平上进行充分的研究并得到证实。

1 炎症、增生性炎性萎缩和“损伤和再生”对前列腺组织的致癌作用

关于炎症对癌症的影响，最有代表性的例子是血吸虫病相关的膀胱癌、溃疡性结肠炎相关的大肠癌、肝炎和(或)肝硬化相关的肝癌及幽门螺杆菌相关的胃癌。急性炎症反应可能会导致免疫细胞的排斥，出现慢性炎症，促进癌变的形成和肿瘤发展。这个过程是基于肿瘤和肿瘤相关细胞的相互作用(如M2巨噬细胞)，以及所涉及到的炎性细胞因子如 TNF-α、IL1、IL6，最终促进肿瘤细胞的增殖和发展，基质沉积和重塑、肿瘤血管生成和免疫反应下降［4-5］。

在前列腺癌形成和发展过程中，炎症反应引起的表皮组织损伤及细胞再生被认为是肿瘤发生的关键因素。在“损伤—再生”模型中，炎性细胞和巨噬细胞释放出氮和活性氧，引起病毒和(或)细菌感染，产生刺激性毒剂如2-氨基-1-甲基-6-苯基咪唑吡啶［6］。此外，这些组织的损伤还会引发上皮细胞的再生和增殖，而再生反应的结果是取代损坏的上皮细胞，在形态学上表现为不同形式的病灶萎缩，从而形成增生性炎性萎缩［7］。此外，炎性组织持续暴露于活性氧，并受饮食、环境毒素的影响，导致突变和染色体畸变率增加，最终导致肿瘤的生成和发展［8］。

2 临床和流行病学研究

前列腺炎与前列腺癌的联系有间接的支持证据。长期服用非甾体抗炎药物的患者患癌的风险大大降低，Mahmud等报道，服用阿司匹林的患者患前列腺癌的几率降低［10］。Dennis作了一项研究，研究对象为1 648例前列腺癌患者和1 824个健康人，分析前列腺炎与前列腺癌之间的联系，结果表明前列腺炎对前列腺癌有潜在的影响，是患癌的一个重要因素［11］。

MacLennan等进行了5年前瞻性随访研究，观察前列腺炎与前列腺癌发病率之间的关系。结果发现，约20%前列腺炎患者最后被诊断为前列腺癌，而未患前列腺炎的患者中仅有6%5年内患前列腺癌［9］。

另有一种假说认为，早期的前列腺炎与前列腺癌关系密切，这些患者的睾酮激素分泌较高，前列腺增生更强，从而引起癌变。

Roberts等将实验组(409例)与对照组(803例)患者作对比研究，结果表明急性前列腺炎与前列腺癌的联系比较密切。但由于研究统计不精确和分类偏差等原因，使其难以对慢性前列腺炎和癌症之间的联系作出确切判断［12］。Sutcliffe等在2006年作了大型调查研究，选取了5 732名前列腺炎患者以及29 854名健康人，尽管该研究未能显示出前列腺炎与前列腺癌的直接联系，但在年轻男性中却能显示出前列腺炎与前列腺癌密不可分的联系［13］。

3 形态学联系

在过去几年里，几个研究小组研究了前列腺癌与前列腺炎在形态学上的联系，结果表明，炎性萎缩与前列腺癌的联系越来越紧密。根据Tomas等的研究，前列腺炎囊性萎缩与前列腺癌前病变联系密切，将萎缩组织作病理切片，可观察到上皮细胞的非典型增生，并且这些细胞共同的特点是核肿大，染色过深，有明显的核仁［16］。Postma的前瞻性研究表明，在组织学活检上炎症与前列腺癌有一定相关性［14］。Bill等调查了172例前列腺癌患者穿刺组织活检的炎性与非炎性之间的关系，得出假设:癌症可能来源于炎性萎缩，炎性萎缩的腺体成为前列腺癌发展的温床［15］。

4 病原学联系

前列腺癌的发生有可能与感染的病菌及其形成的炎症反应有关。研究表明前列腺癌与病毒感染、直接病原体感染、性传播疾病、多个性伴侣、频繁的性生活、与感染相关的持续炎症反应成正相关。

前列腺癌有潜在的感染源，Moyret-Lalle等报道，在前列腺癌肿瘤中检测出普遍流行的HPV-16病毒［17］。Dillner等观察到有HPV-18抗体者患前列腺癌的比率较正常人高2.6倍。HPV DNA、HPV-16血清阳性率与前列腺癌有相关联系［18］。性传播疾病与前列腺癌有关，有淋病或梅毒病史者患前列腺癌的几率比正常人高60%，进一步支持感染性病原学理论。有研究表明，原核DNA序列在前列腺炎组织中被找到，虽然这些微生物参与了前列腺癌的发病机制，但其确切作用尚不清楚［19］。Rosenblatt等报道的病例对照研究结果表明，诊断前列腺炎的患者2年内患前列腺癌的危险率更高，但是具体机制尚不清楚［20］。

5 分子学联系

De Marzo和他的同事对PIA病变组织作了相应的免疫组化研究，以前列腺细胞的损伤程度或基底细胞的完整性为标记，着重观察细胞生长表达的蛋白质，观察其分化和衰老，致癌物质或细胞凋亡的调控。结果发现，基细胞34βE12特异性角蛋白在炎性萎缩细胞中不表达或表达很弱。而PSA和前列腺特异性酸性磷酸酶在增生性炎性萎缩细胞中表达较高［21］。

Leenders等发现，在前列腺癌组织中管腔细胞比例(40%)增加，而正常细胞为2.4%，在这些细胞中，P27是缺乏的。此外，大约40%的炎性增生细胞表达c-MET，正常细胞只有2%表达［22］。从Billis等的报道显示，前列腺炎性萎缩的程度与血清PSA水平呈显著正相关。此外，在炎性细胞中P16、P27、P53的表达正常细胞比较均有差异。由此说明，前列腺炎症与前列腺癌关系密切。

6 结 论

前列腺癌影响男性的健康，其危险因素包括:年龄、种族、家族史。其他的危险因素包括:肉类消费、乳制品、总脂肪和高动物脂肪等。而食物硒、维他命E、番茄、胡萝卜素和绿色植物可起到保护作用［23］。但是由于饮食因素不平衡使前列腺癌的患病率逐年提高。随着80岁以上人口比例的增加，前列腺癌的影响将持续增加，确定危险因素并预防变得更加迫切［24-25］。

目前在流行病学、临床、形态学、病原学、细胞和分子水平上已证实前列腺炎为前列腺癌的高危因素。但相关研究仍存在一些局限性，如缺乏明确的前列腺炎的诊断标准，部分的前列腺炎患者没有前来就诊，以及多数性传播疾病患者的信息不对外公布等。

对于前列腺炎引起前列腺癌的发生发展具体机制尚不十分明确，仍需全体泌尿外科医师进一步研究，并提前预防减少前列腺癌发病率，造福于男性健康。

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