高血压患者的降脂治疗

焦 媛，李宪伦

近年来高血压的发病率呈逐年上升趋势。全球首份高血压状况报告预测，至2025年前，全球将有15.6亿人患高血压，而患者增长速度最快的是经济高速增长的发展中国家。在中国，四分之一的成年人患有高血压。有统计显示，在中国每年死亡的300万心血管病患者中50%与高血压有关，高血压已成为危害健康的重要危险因素，被称为“沉默杀手”。高血压治疗的最终目的是最大限度地减少心脑血管病事件，但现有的单纯降压策略只能在一定范围内减少心血管事件的发生，而缺血性心血管病 (包括冠心病和缺血性脑卒中)的发病率仍在上升［1］。因此，寻找降低心血管事件的有效降压策略是高血压控制的一项关键课题［2］。

高血压和高胆固醇血症并存时对患者心血管系统的损害作用并不是单纯的两者叠加效应，而是协同甚至乘积效应，其共同促进动脉粥样硬化的发生发展，导致心血管病的危险倍增［3］。他汀类药物是目前作用最明确、证据最充分的具有调脂、抗动脉粥样硬化作用的药物。研究证实，高血压患者在降压的基础上联合他汀治疗，能更大程度地减少动脉粥样硬化性心血管事件的发生［4］。因此，为了给高血压患者提供更多心血管保护，应建立降压联合他汀类药物抗动脉粥样硬化的高血压治疗策略。

1 流行病学背景

截至2010年，中国高血压患者的人数已经超过2亿，每年还在以1千万的人数继续增加。2009年中国高血压病患者合并多重心血管病危险因素患病和治疗现状调查 (CONSIDER)［5］显示，我国高血压患者中约50%合并胆固醇 (TC)水平升高或临界升高。在未来20年里，随着高血压患病率持续上升和人群平均血胆固醇水平的升高，上述数据还会继续显著增长。

高血压患者动脉粥样硬化的发生率远高于血压正常的人群。PBDAY(Pathobiological Determinants of Atherosclerosis in Youth Study)研究显示，高血压人群与血压正常人群相比，动脉粥样硬化的发生率显著增高 (胸主动脉39%vs 11%;腹主动脉49%vs 14%;右冠状动脉54%vs 20%，p＜0.001)。2007年《欧洲高血压治疗指南》［6］将颈动脉内膜中层厚度(IMT) ＞0.9 mm作为高血压亚临床靶器官损害的征象之一。在国内11个省市进行的心血管病危险因素队列研究［7］显示，高血压患者颈动脉斑块的患病率(49.5%)是血压正常人群 (28.9%)的1.7倍 (p＜0.001)，颈动脉 IMT增厚率(62.5%)是血压正常人群 (47.1%)的1.3 倍 (P ＜0.001)。

高血压与其他危险因素合并存在，尤其高血压与高胆固醇血症并存，将协同影响冠心病和缺血性脑卒中的发生率与死亡率。Neaton等［8］研究显示:单纯高胆固醇血症〔总胆固醇 (TC) ＞245 mg/dl，收缩压 (SBP) ＜118 mm Hg，1 mm Hg=0.133 kPa〕患者冠心病年死亡率为0.12%;单纯高收缩压 (SBP＞142 mm Hg，TC＜182 mg/dl)患者冠心病年死亡率为0.14%;两者并存 (TC＞245 mg/dl，SBP＞142 mm Hg)者冠心病年死亡率上升至0.34%，是SBp＜118 mm Hg且TC＜182 mg/dl者的11倍。APCSC(Asia Pacific Cohort Studies Collaboration)研究［9］汇总分析了亚洲和澳大利亚、新西兰地区人群 (共38万人，中国内地26万人)SBP、TC与冠心病事件或缺血性脑卒中之间的关系，结果显示，在SBP与TC对心血管危险协同叠加作用方面，以中国人为主的亚洲人群与西方人群是一致的。因此，重视对高血压患者血脂水平的监测尤为重要，应尽早在降压治疗的同时展开降胆固醇治疗，以期减少动脉粥样硬化事件的发生，即做好一级预防。

2 高血压患者血脂治疗获益的机制

高血压病和高胆固醇血症两者的性质不同，但均可以引起大中型动脉发生粥样硬化斑块，而动脉粥样硬化是发生心脑血管病的重要病理基础。血压升高可导致血流受扰，剪切应力降低，从而增加低密度脂蛋白 (LDL)在动脉血管壁的沉积和氧化，并通过氧化应激使血管内皮功能受损，增强血管炎症反应。而血脂升高可使血管内皮损伤、血管发生炎症、血管平滑肌增生、脂质沉积于血管壁，并通过氧化应激导致与炎性反应及细胞增生有关的因子表达增加［10］，加重动脉粥样硬化。此外有研究显示，血管内皮损伤所致的炎症反应可能参与了高血压病的发生和发展［11－12］。

大量研究证明，他汀不仅能有效降低血胆固醇水平，还具有抑制炎症反应、降低氧化应激、保护血管内皮功能等非降脂作用［13］，能阻遏动脉粥样硬化的发生和发展，稳定斑块［14－15］。荟萃分析显示，他汀治疗后低密度脂蛋白胆固醇 (LDLC)降低10%，颈动脉IMT每年可减少0.73%［16］。ATROCAP 研究用免疫组化分析的方法证实，阿托伐他汀20 mg/d治疗4.5个月，能减少颈动脉斑块表面溃疡，减少斑块内炎症反应和巨噬细胞浸润［17］。2006年3月，Nissen等［18］发表了血管内超声评价瑞舒伐他汀治对冠脉粥样硬化病变的影响研究 (ASTEROID)，是第一个提供确凿证据证明他汀强化调脂治疗可逆转动脉粥样斑块的大规模临床试验。

他汀类药物上述作用的可能机制包括［19－20］:(1)上调内皮细胞中一氧化氮合酶 (eNOS)的表达及其活性，从而增加内皮细胞中一氧化氮 (NO)的合成;抑制内皮细胞中超氧阴离子的生成，减少NO的氧化灭活。(2)内皮细胞p22phox(NADPH氧化酶的亚单位)mRNA表达减少，血管壁 eNOS mRNA表达上调，eNOS活性提高，NO释放增加。(3)阻止胆固醇合成的中间产物MVA等类异戊二烯中介物的生成。而类异戊二烯中介物是细胞增殖所必需的物质，因而起到抑制平滑肌细胞增殖的作用。(4)通过降低血清C－反应蛋白 (CRP)、IL－6的水平，减少细胞间黏附分子 (ICAM－1)和单核细胞趋化蛋白等的合成，起到抑制炎性反应的作用。他汀上述作用与其降脂作用不相关，对血脂正常的患者仍有进一步改善的作用，其生物多效性的特点为高血压患者他汀类药物治疗提供了依据。

3 联合降压与他汀治疗获益的循证医学证据

3.1 联合治疗降低心血管事件的发生高血压患者降压联合他汀治疗已经获得明确的循证医学证据。欧洲最大规模的高血压一级预防临床试验ASCOT－LLA［4］，以高血压合并至少3项心血管危险因素的患者为研究对象，且TC水平≤250 mg/dl，基线LDL－C平均水平为130 mg/dl，在降压治疗基础上随机接受小剂量阿托伐他汀10 mg/d或安慰剂治疗。随访结束时，联合治疗组和单纯降压治疗组比较，前者主要终点事件 (致死性冠心病和非致死性心肌梗死)较后者减少36%，次要终点事件 (脑卒中)减少27%。ASCOTLLA研究有力证明，以氨氯地平为基础的降压治疗方案联合阿托伐他汀的高血压综合危险控制策略对心血管预后的改善具有明显作用。高血压患者在积极控制血压的基础上联合降脂治疗能进一步显著降低心肌梗死和脑卒中的风险，获得额外的益处。

ASCOT－LLA研究在随访3.3年后，除原给予阿托伐他汀的治疗组继续接受阿托伐他汀治疗外，141例原安慰剂组患者亦开始接受阿托伐他汀10 mg/d治疗，并进行为期2.2年的延长期随访，即 ASCOT－LLA 延长期研究［21］。结果显示，原阿托伐他汀治疗组患者与原安慰剂组后接受阿托伐他汀治疗者相比，致死性冠心病和非致死性心肌梗死发病率仍下降36%，致死性或非致死性脑卒中发病率仍显著降低23%。这说明，对于尚未发生心脑血管疾病的高血压患者，积极进行一级预防，越早加用他汀类药物，获益越早也越多。

3.2 联合治疗有利于血压的控制 如前文所述，血压与血脂存在的相关性可能是血脂异常损害了动脉血管内皮功能，而动脉的收缩性在很大程度上受血管内皮功能的调节，脂质异常可能通过影响血管内皮调节功能，间接影响动脉扩张性 (弹性)。他汀类药物主要通过增加血管内皮NO释放，抑制肿瘤坏死因子 (TNF) －α诱导的细胞黏附因子－1的表达，减少动脉内、中膜的巨噬细胞浸润，减轻炎性反应，保护内皮功能，恢复动脉壁弹性，改善血管舒张功能，进一步降低血压和维持血压［22－23］。强化降脂治疗改善了动脉硬化程度，血压也可获得明显改善。临床回顾性分析发现，高血压病患者中，使用他汀类药物患者的血压要比不使用者控制地更好，且更易于使血压 ＜140/90 mm Hg［24］。Strazzullo 等［25］分析发现与安慰剂组及其他降脂药比较，他汀类药物可以明显降低高血压患者的血压。当血压＞130/80 mm Hg时，他汀类药物可使SBP平均降低4 mm Hg，使DBP平均降低1.2 mm Hg，血压越高其降压作用越明显，并且与血脂变化无关。事实表明他汀类药物具有降低血压的作用，为治疗高血压病提供了一种新的可能方法。

4 高血压患者血脂治疗的指南及临床建议

4.1 国内外相关指南 美国国家胆固醇教育计划 (NCEP)成人治疗组第3次报告 (ATPⅢ)的补充报告［26］中建议:高血压患者的 LDL－C目标值应 ＜3.4 mmol/L(130 mg/dl)，必要时可将目标值定为＜2.6 mmol/L(100 mg/dl);若患者基线 LDL－C 在 2.6～3.4 mmol/L，可考虑后一目标值。

2007年欧洲高血压学会 (ESH)和欧洲心脏病学会 (ESC)工作组共同起草的新版高血压治疗指南［27］指出，高血压患者即使无心血管疾病，也属于心血管疾病高危人群，无论其基线总胆固醇或LDL－C水平是否升高，均应考虑采用他汀类药物降脂治疗。所有高血压患者若已伴有心血管疾病或2型糖尿病，应考虑使用他汀类药物以达到TC＜4.5 mmol/L及LDL－C＜2.5 mmol/L的控制目标。

2007年中国成人血脂异常防治指南［1］中指出，高血压等同于缺血性心血管疾病的任何其他3个危险因素〔包括吸烟、早发缺血性心血管病家族史 (男＜55岁，女＜65岁)、年龄 (男≥45岁、女≥55岁)及肥胖等〕的集合。若高血压患者 LDL－C≥4.1 mmol/L(160 mg/dl)且伴有另一危险因素，或高血压患者合并危险因素≥3个，则属于高危人群，LDL－C的治疗目标值应 ＜2.6 mmol/L(100 mg/dl)。

4.2 中国高血压患者血脂治疗临床建议［28］高血压治疗的最终目的是最大限度降低心血管病的总体危险。高血压治疗应该从单纯控制血压水平进展到综合控制心血管危险因素和抗动脉粥样硬化，降压联合降胆固醇治疗是具有循证医学证据和成效的策略，可以延缓或逆转动脉粥样硬化病变的发生与发展。

对所有高血压患者均应进行血脂检查，全面地询问或评估是否合并血压升高以外的其他心血管危险因素。对高血压伴有至少1个其他心血管危险因素的患者，应将颈动脉IMT作为动脉粥样硬化的早期筛查指标。

高血压合并冠心病或冠心病等危症:除生活方式改变外，凡无禁忌证和能耐受治疗的患者，不论LDL－C水平是否升高，均应联合他汀强化治疗，并根据是否达到目标值逐步调整剂量，LDL－C控制目标值为80 mg/dl(2.1 mmol/L)或更低。

高血压合并≥1项靶器官损害，或合并≥3个血压升高以外的心血管危险因素:除生活方式改变外，凡无禁忌证和能耐受治疗的患者，不论LDL－C水平是否升高，均应联合他汀治疗，LDL－C控制目标值为100 mg/dl(2.6 mmol/L)或更低，或在基线LDL－C水平上降低30% ～40%。

高血压合并血压升高以外1～2个心血管危险因素:除生活方式改变外，凡无禁忌证和能耐受治疗的患者建议联合他汀治疗，LDL－C控制目标值为130 mg/dl(3.4 mmol/L)或更低，或在基线LDLC水平上降低20% ～30%(注:冠心病包括:急性冠脉综合征、稳定性心绞痛、陈旧性心肌梗死、有客观证据的心肌缺血、冠脉介入及手术后患者)。

冠心病等危症包括:有临床表现的冠状动脉以外的动脉粥样硬化性临床疾病〔包括脑卒中、周围动脉疾病和症状性颈动脉病 (TIA)等〕，有造影证实的冠状动脉粥样硬化以及糖尿病。

高血压靶器官损害包括:(1)心电图或超声心动图有左心室肥厚;(2)颈动脉超声显示IMT≥0.9 mm或有粥样硬化性斑块;(3)血清肌酐轻度升高 (男115～133μmol/L，女107～124μmol/L);(4)尿微量白蛋白30～300 mg/24 h。

血压升高以外的其他心血管危险因素包括:(1)年龄 (男≥45岁，女≥55岁);(2)吸烟;(3)血脂异常;(4)糖耐量减退或空腹血糖5.6～6.9 mmol/L(102～125 mg/dl);(5)腹型肥胖 (腰围:男≥85 cm，女≥80 cm);(6)心血管病早发家族史 (一级亲属发病年龄＜50岁);(7)高敏C反应蛋白 (hs－CRP)≥3 mg/L;(8)体力活动不足。

5 结语

高血压患者同时合并高胆固醇血症危险因素时，其心血管疾病的危险将显著升高，因此应加强对高血压患者的一级预防。高血压患者的胆固醇管理应尽早启动、长期坚持、终生治疗。降压基础上加用他汀类药物抗动脉粥样硬化已有充分的循证医学证据［29］，能更有效地预防心脑血管疾病，临床医生应特别注意他汀治疗在高血压防治中的重要地位。

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