肥胖相关性肾小球病的诊断及治疗

杨小娟，刘明亮，李 娟，安 智，程延娜，高爱民，雒 华，王妍妮，刘华刚

世界卫生组织于1997年明确宣布肥胖是一种疾病。据估计，全世界有近3亿肥胖患者;在我国，肥胖症的发病率也迅速增加。流行病学资料显示，1998年在我国14～64岁的人群中，超重人数已逾1亿，并且呈现不断增长趋势［1］。无论是前瞻性研究还是回顾性资料分析均表明，肥胖是许多疾病的起源，肥胖不仅容易导致糖尿病、高血压、冠心病、心力衰竭、高血脂、脂肪肝、胆石症、睡眠呼吸暂停综合征、恶性肿瘤等，还能导致肾脏疾病。由肥胖所致的肾脏疾病称为肥胖相关性肾小球病 (ORG)，包括肥胖相关性肾小球肥大症 (OBGM)和肥胖相关性局灶节段性肾小球硬化 (OB－FSGS)。该病由Weisinger等［2］于1974年首次报道。近年来随着肥胖患者的日渐增多，ORG发病率也迅速增加，Kambham等［3］于1986—2000年对6 818例肾活检患者的资料进行分析，发现ORG所占比例由1986—1990年的0.2%上升至1996—2000年的2.0%，且与肥胖发病率升高密切相关。国内陈慧梅等［4］报道，2002年2月—2006年11月在南京军区南京总医院肾脏病研究所经肾活检确诊的ORG所占比例由0.62%上升至1.0%。

1 ORG 临床表现［5］

患者肥胖，肾病起病隐匿，早期仅表现为微量清蛋白尿，多数患者在就诊时已经发展为显性蛋白尿，尿蛋白量为少到中等量，部分患者的尿蛋白可达肾病综合征范围，有些患者在就诊时就出现中、大量尿蛋白。肾小球滤过率 (GFR)逐渐下降，而后血肌酐水平升高，本病镜下血尿发生率低，不出现肉眼血尿;水肿程度较轻，半数患者合并高血压、高尿酸血症或高脂血症等，此外还有一些患者伴有糖代谢异常 (如糖耐量降低)和睡眠呼吸暂停综合征等表现。

2 ORG病理分型

光学显微镜检查是确诊本病的关键，并能清楚区分OBGM和OB－FSGS，其共同病理表现为肾小球体积增大;其中OB－GM仅见肾小球肥大，OB－FSGS在肾小球肥大的基础上出现局灶节段性肾小球硬化［3，6－13］，且多呈经典型，即门部FSGS，但也能出现其他类型［3］。免疫荧光检查OB－GM常呈阴性。而OB－FSGS与原发性FSGS相似，在病变肾小球的受累节段上可见到IgM和C3沉积。电镜检查在大量蛋白尿患者中可见节段性肾小球足突融合［3，7］。

3 诊断及鉴别诊断

3.1 诊断 对于ORG，目前尚无统一的诊断标准。谌贻璞［14］认为可参考以下标准进行诊断:(1)肥胖;(2)临床以蛋白尿为主，从微量清蛋白尿直至出现大量蛋白尿，但是大量蛋白尿患者很少出现肾病综合征，OB－GM患者早期GFR可增高，OB－FSGS患者晚期可出现肾功能损害;(3)病理检查可见肾小球肥大，伴或不伴局灶节段性肾小球硬化;(4)能排除其他肾脏疾病。

3.2 鉴别诊断

3.2.1 良性小动脉硬化性肾硬化症 又称高血压肾硬化症，因为高血压可造成血管内皮细胞功能损害而出现微量清蛋白尿，进一步发展可出现蛋白尿及肾功能损害，故需与本病鉴别。前者蛋白尿较轻，起病前有较长的高血压病史 (一般≥10年)，肾小管功能损害早于肾小球功能损害，肾脏病理检查可见小动脉硬化，即入球小动脉玻璃样变，小叶间动脉及弓状动脉内膜增厚，管腔狭窄及增厚，而后者为肾小球弥漫性肥大或局灶节段性硬化。

3.2.2 糖尿病肾病 糖尿病肾损害I期患者肾脏病理检查即可见肾小球肥大，Ⅱ、Ⅲ期时可出现微量清蛋白尿，随病程进展可出现大量蛋白尿及肾功能损害，肾脏病理检查可见结节性或弥漫性肾小球硬化，且患者血糖明显升高，而ORG活检则多呈节段性，增生性病变不明显。

3.2.3 继发性FSGS 肾单位减少 (如反流性肾病、肾脏发育异常、孤立肾等)、HIV或二醋吗啡相关肾病等均可引起FSGS，可依据病史及原发病特征做出鉴别。

3.2.4 特发性FSGS 特发性FSGS起病年龄较轻，临床表现为典型的肾病综合征，水肿及低蛋白血症较突出，行肾活检病理检查鉴别，OB－FSGS起病年龄较大，水肿及低蛋白血症不明显，但动脉粥样硬化严重。

4 治疗

目前发现部分OB－FSGS能缓慢进展至ESRD，尽管其进展速度比原发性局灶节段性肾小球硬化慢［3，7，9－11，13］。Praga等［9］报道，OB－FSGS患者5年及10年肾脏成活率分别为77%和51%，预后与确诊时患者的血肌酐水平及肌酐清除率相关，也与肾穿刺活检病理检查球性硬化肾小球百分比、肾间质纤维化及肾小管萎缩程度有关，故一旦确诊ORG即应给予积极干预治疗，以阻止或延缓肾脏病进展。

4.1 减轻体质量治疗 本病系由肥胖所致，故减肥是最有效的治疗方法。减轻体质量能减轻高滤过肾单位的负荷，改善肾小球基膜功能及结构异常，降低血浆肾素及醛固酮水平，同时降低血三酰甘油水平，减少肾损害的发生［15－16］。肥胖的防治需采取综合措施，首先要加强对肥胖危害性及防治策略的宣教，提倡建立科学的饮食习惯和生活方式，减少热量和脂肪的摄入，加强体育运动，预防肥胖的发生。良好的饮食习惯和方式是防治肥胖的关键，无论采用何种减肥方案，在禁食的同时应增加运动量，运动可能有利于肌肉中糖原的储存。中等强度的运动量坚持3个月，可使体质量平均减少2～5 kg。

4.1.1 减肥药物治疗 当上述治疗无效时可考虑应用减肥药物，但不能作为首选治疗，也不能不结合运动、饮食、生活方式等单独使用。目前采用的减肥药按其作用机制大致分为3类:(1)食欲抑制剂，大部分的减肥药属于此类，主要通过作用于中枢神经系统，减少饥饿感而达到控制能量摄入的目的。临床应用后虽显示不同程度的作用，但其效能有限 (一般仅能降低原体质量的5%～10%)，且个体差异较大，在综合减肥方案中仅用于辅助治疗，其减肥疗效常在用药后6个月左右达高峰。按其作用机制又可分为3类:①作用于去甲肾上腺素能神经递质的药物 (拟交感类)，如芬特明、安非拉酮;②作用于五羟色胺神经递质的药物，如氟西汀、盐酸西布曲明等;③作用于内源性大麻酯的药物。(2)增加代谢率、脂肪降解和生热作用的药物。(3)作用于胃肠道，降低脂肪吸收的药物和纤维素，如奥利司他。应用这些减肥药物时，必须注意其不良反应，例如盐酸西布曲明能使血压升高、心率加快;奥利司他能导致脂肪泻、脂溶性维生素缺乏等。

4.1.2 手术治疗 只限于反复使用饮食控制、运动疗法和药物治疗等综合措施无效的严重肥胖患者 (BMI＞40 kg/m2)，手术方式有空回肠分流术、胃分割术或垂直捆绑胃成形术。

4.2 胰岛素增敏剂治疗 胰岛素抵抗在本病的发病中发挥一定作用，故可考虑应用胰岛素增敏剂治疗，包括双胍类药物(如二甲双胍)及噻唑烷二酮类药物 (如吡格列酮)。噻唑烷二酮类药物进入靶细胞后与核受体结合，激活过氧化体增殖物激活型受体γ(PPAR－γ)核转录因子，调控多种糖、脂代谢基因的转录，使胰岛素作用放大，增强胰岛素在外周组织的敏感性，减轻胰岛素抵抗。双胍类药物通过肝细胞膜G蛋白恢复胰岛素对腺苷环化酶的抑制，减少肝糖异生及肝糖原输出，促进无氧糖酵解，增加对葡萄糖的摄取和利用。但是用这两类药物治疗肥胖及本病时，必须充分了解其利弊。二甲双胍不良反应主要为胃肠道反应，表现为口干苦和金属味、厌食、恶心、呕吐、腹泻等，但在肾功能不全时禁用，因为该药以原形形式从尿中排泄，肾功能不全时药物在体内蓄积，可引起严重的乳酸酸中毒。噻唑烷二酮类在肾衰竭时仍能应用，而且不需调节剂量，但该药可诱发体质量增加、水肿、高胆固醇血症等。胡伟新等［17］研究表明，大黄的有效成分大黄酸能明显改善胰岛素抵抗及脂质代谢，建议在本病中早期应用。

4.3 血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI)治疗 由于血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)参与了本病的发生［5，16，18－19］，所以可应用 ACEI或血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 (ARB)进行治疗。20世纪至本世纪初的各大临床研究均证实ACEI/ARB除能降低血压外，还能降低肾小球囊内压，具有独立于降压效果之外的肾脏保护作用［7，9，18］，可降低尿蛋白;还可增加胰岛素敏感性，改善脂质代谢，抑制脂质过氧化。

在应用ACEI/ARB的过程中应注意监测肾功能及血钾水平。因为应用后会导致出球小动脉扩张，球内“三高”症状降低，使血肌酐水平有一定程度的上升，上升幅度≤35%是正常反应，可不停药，但若大于此值则应停药［20－22］。

5 小结

肥胖的高发病率和高危后果已经成为21世纪人类的杀手，肥胖已成为我国公共卫生系统面临的新挑战，ORG随肥胖发病率的增加而增加，但目前对其诊断意识并不高，故对本病的认识亟待提高。总之，ORG的治疗应首先强调减轻体质量，同时还要针对患者伴有的高尿酸血症、高脂血症、胰岛素抵抗、糖尿病、高血压等代谢综合征的各组分进行治疗。

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