脊髓损伤药物治疗的研究现状

张志强 杨怀洁 张桂青

（1 新疆石河子大学医学院第一附属医院康复心理科，新疆 石河子 832000；2 新疆石河子大学医学院护理系，新疆 石河子 832000）

随着社会的发展，脊髓损伤（spinal cord injury，SCI）因车祸、高处坠落等原因逐年增多，往往导致人体大部分甚至完全性瘫痪，给患者本人、家庭及社会带来一定的痛苦和负担。解决及改善脊髓损伤的预后与转归是摆在康复医师面前的一个现实问题。脊髓损伤后神经功能逆转的可能性很大程度取决于脊髓伤后早期继发性损害的程度以及能否对其及时有效的阻断。20世纪70年代以来，脊髓损伤的药物治疗有了迅速的发展，不少的药物在临床中得到应用和认可，但还有一部分的药物和使用方法停留在实验探索阶段。本文作者就近年来对于脊髓损伤的药物治疗现状作一综述。

1 常用药物

1.1 皮质类固醇

早在1969年Ducker首先报道用类固醇激素治疗犬脊髓损伤，肌肉注射地塞米松后，有一部分犬脊髓功能恢复正常。自此皮质激素是目前应用最广泛的治疗SCI的药物，其中甲基强的松龙（methyl prednisolone，MP）最具有代表性。早期应用MP可有利于脊髓冲动的发生，增加脊髓的血流，有效抑制脊髓脂质过氧化，遏制继发性脊髓损伤的发展，促进不完全性脊髓损伤的恢复[1]。Fehlings等[2]综合分析了脊髓损伤研究会（National Acute Spinal Cord Injury Study：NASCIS）的研究结果，对MP的治疗指征和用法归纳如下：①非穿透性急性脊髓损伤，3h之内，MP第1小时30mg/kg，随后每小时5.4mg/kg治疗23h。②非穿透性急性脊髓损伤超过8h，禁止使用MP治疗。③非穿透性急性脊髓损伤3～8h，MP第1小时30mg/kg，随后每小时5.4mg/kg治疗48h。④穿透性急性脊髓损伤禁用MP治疗。该治疗方案迅速在全球得到推广，已成为SCI后药物治疗的标准参考方案。实验证明MP可对抗继发炎性反应，通过抑制主要炎性转录因子活化表达减少其转录炎性产物的生成，以及减少肿瘤坏死因子（TNF）α、白细胞介素（IL）1β、IL-α等生成，从而对抗脊髓损伤炎性反应，保护脊髓组织[3]。但临床调查分析表明[4]，大剂量MP可造成胃肠道反应、失眠、心律失常、血压升高、血糖升高及电解质紊乱，高龄者更易造成呼吸系统并发症及感染。因此临床应用同时也要注意并发症的发生。

新合成的非糖皮质激素21-氨基类固醇（21-aminosteroid：U74006F）具有极强的抗脂质过氧化作用，且没有糖皮质激素的其他作用，可有效改善伤后脊髓缺血。在多项实验中均发现其可以通过改善伤后细胞膜上的Na+，K+-ATP酶和Ca2+，Mg2+-ATP酶活性，抑制一氧化氮合酶（NOS）活性，改善脊髓损伤后的运动功能[5]。

1.2 神经节苷脂

神经节苷脂（Gangliosides）是一类含唾液酸的糖鞘脂，以单唾液酸四已糖神经节苷脂（GM1）在治疗脊髓损伤中的应用最为广泛。在脊髓治疗中主要有对伤段脊髓的保护[6,7]、预防继发性损伤[8,9]的作用，其可能机制为[10,11]防止Ca2+失衡，减轻组织水肿；阻断神经细胞凋亡；减少自由基的产生，拮抗脂质过氧化反应，降低兴奋性氨基酸毒性；GM1可通过调节细胞对神经生长因子（Nerve Growth Factor，NGF）的反应性使NGF浓聚，为其发挥作用提供良好的环境。其他还可能有[12]防止乳酸性酸中毒；直接嵌入受损神经细胞膜中对其进行修复；调控多种炎性因子及其表达；提高神经细胞对不利环境的耐受能力。应用GM-1可使脊髓损伤得到较好恢复，其效果与应用MP无明显区别，但GM-1一般在损伤后48h给药，而MP在损伤后8h内给药效果较好。

1.3 阿片受体拮抗剂

脊髓损伤后内源性阿片肽的过量释放被认为是脊髓损伤后神经缺血坏死的重要因素，可使脊髓的血流自身调节能力丧失，动脉压下降，脊髓血流（spinal cord blood flow：SCBF）减少。纳洛酮作为一种非选择性阿片受体阻断剂，能降低内啡肽含量，改善脊髓血流量，维持离子平衡、减少组织出血坏死，改善脊髓功能，还能提高脊髓损伤后肌肉的兴奋性[13]。但其小剂量无效果，10mg/kg剂量远远超过阻滞类阿片碱及β-内腓肽在u受体上的作用，可作为SCI的常规用药，但纳洛酮最适宜剂量和疗程还须进一步研究[14]。另一种阿片受体拮抗剂促甲状腺激素释放激素（thy rot ropic releasing ho rmone，TRH），其为广泛分布于脑和脊髓的三肽，正常TRH在脊髓中的含量约为血中的100倍，主要拮抗H型受体，阻止或逆转脊髓损伤时产生的花生四烯酸类物质的病理性损害，减低组织酸中毒和磷脂降解，还能拮抗兴奋性氨基酸和血小板活化因子的某些作用，可促进神经功能恢复[15]。

1.4 钙离子通道阻滞剂

急性脊髓损伤后受损部位脊髓组织内钙离子含量明显增加，由于细胞膜结构和功能的破坏，使其对Ca2+的通透性增加，并导致Ca2+清除功能障碍，以致Ca2+大量内流并在细胞内聚集。继发性损伤的许多病理机制如脊髓血流量减少、花生四烯酸代谢、氧自由基反应和兴奋性氨基酸的毒性作用等均可能与Ca2+超载有密切关系。钙通道阻滞药作用于微循环血管系统，减轻损伤介导的血管痉挛，改善损伤后脊髓血流，改善SCI轴索功能，对脊髓损伤产生有益的作用。

尼莫地平对脑血管有选择性扩张作用，最初用于治疗脑缺血状态如蛛网膜下腔出血后的血管痉挛。通过研究发现尼莫地平可进入血脑屏障与钙通道有关的受体可逆性结合，调节钙离子流入神经细胞，减少细胞内钙浓度扩张脊髓血管，还作用于脑脊髓血管，减少钙离子流入血管平滑肌细胞。

1.5 抗氧化剂和自由基消除药

近年来，褪黑激素（Melatonin，MT），在脊髓损伤治疗中显示出其巨大的潜力。褪黑激素是由松果体产生的一种激素，它是一种强力的自由基清除剂和抗氧化剂，能渗透到细胞内对保护细胞器包括神经核有重要作用[16]。国外研究中Ghaffar等[17]认为褪黑激素能抑制脂质过氧化反应，防止自由基和中性粒细胞介导的毒性损伤，促进神经功能恢复。Kaptanoglu[18]也在大鼠脊髓损伤模型比较褪黑激素和甲基强的松龙的作用，发现自由基形成都降到了基线水平，然而在褪黑激素组超微结构变化受到显著抑制;褪黑素还具有保护神经元、轴索和髓磷脂、亚细胞器线粒体和神经核以及防止继发损伤的作用。国内研究证实[19,20]，MT可以抑制大鼠急性脊髓损伤后脊髓组织内丙二醛（malonaldehyde，MDA），一氧化氮合酶等自由基的产生，提高脊髓组织超氧化物歧化酶的含量，减少脊髓损伤后的自由基损害，脊髓损伤后早期应用MT可以抑制脊髓组织神经细胞凋亡，MT能直接清除自由基，减轻氧化应激损害。MT治疗明显提高了脊髓损伤大鼠的脊髓恢复功能，直接证实其对脊髓损伤有保护作用。

2 中西医联合用药

王兴盛[21]通过对兔急性脊髓损伤后应用红花注射液联和多西环素（Doxycycline）对基质金属蛋白酶-2、12（matrix metalloproteinases，MMP-2、12）表达及神经功能的影响，与对照组对比研究证实：多西环素联合红花注射液可明显降低MMP-2、12的高表达，减少脊髓内出血及脊髓神经细胞继发损伤，具有相辅相成的作用，对神经细胞起保护作用并保护一部分脊髓组织，促进神经功能的恢复。胡培高[22]等发现，复方丹参联合MP治疗可以进一步促进脊髓损伤大鼠后肢运动功能的恢复，减少前角细胞凋亡，其机制可能与复方丹参提高大鼠损伤脊髓前角内一氧化氮合成酶表达有关。

3 实验阶段的药物

3.1 硫酸软骨素酶

脊髓损伤后的病理变化十分复杂，修复困难，目前许多对于脊髓损伤的药物尚在试验阶段。徐云强[23]等通过对大鼠的激素损伤后应用硫酸软骨素酶ABC治疗，发现能降解胶质瘢痕中主要的抑制分子（chondroitin sulfateproteoglycans，CSPGs），改善脊髓损伤后局部轴突再生的抑制性微环境，从而能显著促进脊髓损伤后轴突再生。

3.2 riluzole

是一种谷氨酸拮抗剂，现在在临床上主要应用于肌萎缩性侧索硬化症。目前在国外进行的动物脊髓损伤的研究中证明该药可以使损伤部位缩小，并可以提高动物的运动功能评分[24]。

3.3 Rho/ROCK通路拮抗剂

随着对脊髓损伤后分子机制的了解，发现抑制Rho/ROCK通路可以促进轴突的再生和神经功能的恢复。研究显示给予高剂量的Y27632可以改善其神经学上的结局，且该药物低剂量对神经学上的恢复是有害的[25]。Fasudil是现在临床上应用的一种ROCK抑制剂，在脊髓损伤后立即应用此药物可以促进神经功能的恢复，如果晚于四周再应用此药证明没有效果[26]。通过最新的一篇询证医学的综合整理结果显示使用不同的RHO拮抗剂（C3 transferase，Y-27632，HA-1077和GST-DNLS-p21-PTD-myc protein）在改善动物运动功能方面是存在争议的，所以关于Rho/ROCK通路拮抗剂的使用还需要进一步的研究和证实。

4 结 语

脊髓损伤后在最初的几小时，冲动发生及传导停止，损伤节段血流迅速下降，缺血缺氧以及一系列改变使组织破坏不断扩大。此时，在伤后的早期，特别是8h内，当病变仅局限于中央灰质，而周围白质仍保持完整未收到继发损害时，仍有可能逆转这种改变，此时早期的药物治疗至关重要。

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