帕瑞昔布联合吗啡术后静脉镇痛对胃癌患者淋巴细胞亚群和自然杀伤细胞活性的影响

李琼珍，朱 涛，唐 亮

（1.贵阳医学院麻醉学教研室 550004；2.上海交通大学附属第一人民医院松江分院 201600）

疼痛可抑制T细胞增殖反应，明显抑制自然杀伤细胞（NK细胞）活性，引起术后感染加重和肿瘤转移［1］。胃癌患者免疫功能低下，围术期保持患者免疫功能状态稳定对于控制术后感染、预防肿瘤扩散等具有重要意义。吗啡是经典的术后镇痛药物，不仅它本身对免疫系统有广泛的抑制作用，还能增加癌症手术患者肿瘤转移的风险［2－3］。帕瑞昔布（商品名为特耐）为选择性环氧化酶－2（cyclooxygenase－，COX－2）抑制剂，其对免疫功能的影响尚有待研究，本研究旨在观察帕瑞昔布联合吗啡术后静脉镇痛对胃癌患者淋巴细胞亚群和NK细胞的影响，以期从免疫学角度为胃癌患者术后的镇痛方式提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择择期行胃癌根治术患者40例，男25例，女15例；年龄40～70岁；体质量42～75kg；美国麻醉医师协会（ASA）分级为Ⅰ～Ⅱ级；术前均未接受放疗、化疗及免疫抑制药物治疗。有严重消化道溃疡、血液系统疾病、肝肾功能严重异常、严重高血压、非甾体抗炎药过敏史、阿司匹林哮喘史，以及正在使用依洛沙星、洛美沙星、诺氟沙星的患者排除在本研究之外。将患者随机分为帕瑞昔布联合吗啡镇痛组（PM组）与吗啡镇痛组（M组）:PM组于术前30min静脉注射帕瑞昔布40mg（于0.9%氯化钠注射液2mL中，配成无色透明的液体），术后距第1次给药12h再静脉注射帕瑞昔布40mg；M组于术前30min静脉注射0.9%氯化钠注射液5mL，术后距第1次给药12h再静脉注射0.9%氯化钠注射液5mL，每组各20例。两组患者术后均以吗啡行患者自控静脉镇痛（PCIA）。

1.2 方法

1.2.1 麻醉及镇痛方式 两组患者术前30min均肌注鲁米钠100mg、阿托品0.5mg，入手术室后常规开放上肢静脉输液，麻醉前予林格液6～8mL／kg。用多参数监护仪（Datex－Ohmeda）连续监测血压（BP）、心电图（ECG）、脉搏血氧饱度（SpO2），呼气末二氧化碳分压（PETCO2），麻醉诱导用咪达唑仑0.03mg／kg、丙泊酚2mg／kg、芬太尼3μg／kg、顺式阿曲库铵0.15mg／kg。气管插管后，用麻醉机（Drager－primus）控制呼吸（潮气量8～12mL／kg、呼吸频率12～14次／分、吸呼比为1∶2）。术中视手术情况间断静脉注射芬太尼、顺式阿曲库铵和气管内吸入七氟烷维持麻醉深度。手术至关腹后、开始缝合皮肤时开始接镇痛泵。镇痛配方为吗啡1mg／kg，加甲氧氯普胺10mg，氟哌利多1mg，用生理盐水稀释至100mL。镇痛泵参数设定:负荷量为吗啡2mL，持续输注量2mL／h，PCA量2 mL，锁定时间为30min。

1.2.2 观察指标 术后4、24、48h用视觉模拟评分法（visual analogue scale，VAS）评估镇痛效果，评分小于3分为优，3～4分为良，≥5分为差。于麻醉前、术毕及术后24、48h4个时间点抽外周静脉血2mL用流式细胞仪（美国BD公司FACS）检测T淋巴细胞亚群、T淋巴细胞分化抗原（CD3＋）、辅助性T细胞（Th，CD4＋／CD3＋）、抑制性 T 细胞（Ts，CD8＋／CD3＋）、CD4＋／CD8＋比值及NK细胞（CD16＋、CD56＋／CD45＋）。

1.3 统计学处理 应用SPSS 11.5统计软件进行分析，计量资料以表示，组间比较采用独立样本的t检验，组内不同时间观察点比较采用重复测量方差分析，计数资料采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1 一般情况及术后镇痛VAS评分 两组患者间性别、体质量、年龄、手术时间比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表1。两组患者术后不同时间VAS镇痛评分比较差异无统计学意义（P＞0.05），见表2。两组术后24h吗啡用量为FM组（28.9±6.1），M组（33.7±6.4），FM 组吗啡用量明显小于 M 组（P＝0.02）。

2.2 流式细胞检测结果 两组患者的CD3＋、CD4＋术毕及术后24h和48h均较麻醉前明显降低（P＜0.05），两组患者的NK细胞（CD16＋、CD56＋／CD45＋）、CD4＋／CD8＋术毕及术后24h也低于麻醉前（P＜0.05）。CD8＋细胞各时点变化差异无统计学意义（P＞0.05）。与M组相比，PM组在术后24hNK细胞（CD16＋、CD56＋／CD45＋）、CD3＋、CD4＋、CD4＋／CD8＋明显增高（P＜0.05）；PM 组在术后48hNK 细胞（CD16＋、CD56＋／CD45＋）、CD4＋／CD8＋已恢复到麻醉前水平（P＞0.05），而M组仍处于较低水平。

表1 两组患者一般情况（，n＝20）

表1 两组患者一般情况（，n＝20）

组别 年龄（岁） 体质量（kg） 手术时间（min）PM组59.9±7.5 55.9±7.7 148.6±18.5 M组61.1±6.7 56.3±5.2 160.0±19.8

表2 两组患者不同时间点VAS评分（，n＝20）

表2 两组患者不同时间点VAS评分（，n＝20）

组别 术后12h 术后24h 术后48h PM组2.3±1.1 1.9±0.9 1.9±1.0 M组2.4±1.1 2.1±1.2 2.0±0.9

表3 两组术后静脉镇痛对T细胞亚群和自然杀伤细胞活性的影响（，n＝20，%）

表3 两组术后静脉镇痛对T细胞亚群和自然杀伤细胞活性的影响（，n＝20，%）

＊:P＜0.05，与麻醉前比较；＃:P＜0.05，与 M组比较。

指标 组别 麻醉前 术毕 术后24h 术后48h Tcell（CD3＋） FM组 51.40±6.61 47.00±6.78＊ 46.75±6.42＊＃ 47.05±6.67＊M组 51.80±7.12 46.95±6.53＊ 42.85±5.68＊ 43.50±6.71＊Th（CD3＋、CD4＋） FM组 32.65±6.04 28.65±4.73＊ 25.40±3.46＊＃ 27.45±3.47＊M组 32.40±5.62 28.50±4.69＊ 23.15±2.74＊ 27.25±3.39＊Ts（CD3＋、CD8＋） FM组 20.30±6.74 18.05±3.66 17.90±7.64 18.45±5.84 M组 19.10±9.01 18.60±8.52 18.85±6.60 18.90±4.04 Th／Ts（CD4＋／CD8＋） FM组 1.72±0.79 1.28±0.53＊ 1.26±0.54＊＃ 1.33±0.54 M组 1.76±0.78 1.32±0.53＊ 1.01±0.13＊ 1.21±0.11＊NKcell（CD16＋、CD56＋） FM组 34.00±6.61 27.35±3.69＊ 25.05±3.82＊＃ 30.75±5.57 M组 32.75±4.44 23.90±5.51＊ 20.65±5.46＊ 28.75±5.10＊

3 讨 论

虽有研究表明，鞘内注射吗啡对腹部手术后疼痛治疗非常有益，但出现剂量依赖性NK细胞活性抑制［4］，吗啡引起的NK细胞活性抑制主要由伏核壳来调节［5］。Thawatchai等［6］报道，术前给予帕瑞昔布20mg可以明显减少术后阿片类药物用量。帕瑞昔布减少吗啡的用量是呈剂量依赖性的［7］。这充分体现了术后多模式镇痛的优势，即减少阿片类药物的应用。

T细胞亚群和NK细胞在免疫监视、杀伤靶细胞及免疫调节方面具有极重要的作用，T淋巴细胞按细胞表面抗原分为CD4＋细胞和CD8＋细胞等，按免疫功能分为辅助性T细胞（Th）、抑制性T细胞（Ts）和细胞毒T细胞（Tc）亚群。CD3＋是成熟T细胞的表面标志，CD4＋分子表达Th细胞表面，CD8＋分子多表达在Ts和Tc细胞表面。T淋巴细胞CD4＋／CD8＋比值是反映机体免疫功能紊乱的敏感指标，当机体免疫功能受到抑制时，CD4＋下降，CD8＋上升，二者比值减少［8］。NK细胞也是重要的淋巴细胞亚群，是机体天然免疫的主要细胞，是肿瘤免疫中的第一道杀伤防线［9］。

本研究发现，术毕患者的NK细胞活性与CD4＋／CD8＋比值下降，说明手术创伤、全身麻醉和疼痛可导致免疫功能的进一步下降。两种镇痛模式用于胃癌患者的术后镇痛，都能避免术后疼痛导致的各种并发症。但帕瑞昔布联合吗啡比单纯吗啡更适于胃癌患者术后静脉镇痛。有研究表明，COX－2作为前列腺素合成的限速酶，与胃癌发病密切相关，可以作为胃癌标志物［10］。COX－2高表达使其催化产物前列腺素E2（PGE2）增加，PGE2可抑制具有免疫调节功能的淋巴因子的产生，并抑制T细胞增殖，抑制T细胞和NK细胞的活性，从而使机体免疫监视功能下降，细胞杀伤能力降低，帮助肿瘤细胞逃避免疫监视［11］。已有实验证实，应用选择性 COX－2抑制剂（cyclooxygenase－2inhibitors，COXIBs）能有效地抑制胃癌细胞增殖，促进胃癌细胞凋亡［12］。用COXIBs可以通过增加干扰素的表达［13］和NK细胞的活性［14］等途径增强肿瘤免疫反应.

帕瑞昔布就是高选择性COX－2抑制剂伐地昔布前体的氨基酸化合物，静脉注射后迅速转化成伐地昔布。伐地昔布在注射后30min或1h达到峰浓度，伐地昔布可高选择性地抑制COX－2，对 COX－2的抑制作用是 COX－1的28000倍［15］，且不会出现像其他NSAIDs那样产生严重的胃肠道药物不良反应。选择性COX－2抑制剂可抑制外周COX－2的表达，减少外周前列腺素的合成，从而发挥镇痛抗炎作用，同时还可以抑制中枢COX－2的表达，降低中枢前列腺素的合成而减轻疼痛超敏，发挥双重镇痛作用。有研究发现环氧化酶抑制剂的超前使用可阻止COX－2的上调、减少手术操作过程中PGE2和其他炎症介质的释放［16］。

综上所述，帕瑞昔布联合吗啡和单独吗啡术后静脉镇痛效果相同，但对淋巴细胞亚群和NK细胞的影响不同，这充分提示了此种联合用药方式可能对免疫抑制有改善作用，在胃癌患者术后静脉镇痛中有明显优势。

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