光纤药物溶出度测定仪实时监测罗红霉素胶囊的溶出度

周 燕（南阳医学高等专科学校第一附属医院药剂科，河南南阳 473058）

罗红霉素系大环内酯类抗生素，但其在制剂中的溶出度不仅受辅料的影响，同时受制备工艺的影响[1]，辅料、搅拌时间、粒度、水分等任何一种因素都易导致其溶出度不合格，因此，溶出度不易控制的问题一直是该制剂生产中的一个难题。《中国药典》2010年版对罗红霉素胶囊的溶出度控制检查时规定：溶出介质为醋酸盐缓冲液（pH 5.5，取0.04mol·L－1醋酸钠溶液，用冰醋酸调节pH至5.5，下同），转速为100 r·min－1，溶出45min时，取样，照高效液相色谱（HPLC）法测定溶出量，限度为75%[2]。笔者认为该测定方法太复杂，且无法得知半成品溶出过程中的全部信息，不利于最终成品质量的控制，会造成生产成本的增加。

光纤化学传感器可实现分析物的连续、原位、在线分析，在仪器电脑界面图上同时显示6粒药的溶出情况，并可直观地观察到药粒之间溶出度的个体差异性。与前法比较，本法更有利于药物溶出过程的全程监测。根据河南福森药业有限公司质管部统计的数据显示：近几年生产的94批罗红霉素胶囊，其中有16批是半成品（即分装后未包装的中间产品，下同）经溶出度检查不合格再处理的，有6批是终端检验后不合格而返工处理后合格的。所以，厂家近年就如何进行半成品的溶出过程观察和监测进行了大量的试验和总结，选定并引进光纤药物溶出度测定（FODT）仪，以对半成品溶出情况进行原位测定，以便能及时反映中间产品的真实溶出情况，从而充分保证成品的溶出度合格，节约生产成本，并为制剂工艺提供参考数据。

1 仪器与试药

FOCSDT-6型六通道FODT仪（新疆富科思生物技术发展有限公司）；FA2004N型电子分析天平（上海精密科学仪器有限公司）；RCZ-6C3型药物溶出仪（上海黄海药检仪器有限公司）；1100型 HPLC仪（美国Agilent公司）；UV-2450型紫外分光光度计（日本岛津公司）。

罗红霉素标准品（中国食品药品检定研究院，批号：130351-200102，含量：952 u·mg－1）；罗红霉素胶囊（河南福森药业有限公司，共94个批次，本次试验测试用5批次，分别为20080236、20081216、20091114、20100103、20100516，规格：每粒75mg）；溶出用水为纯化水。

2 方法与结果

2.1 FODT仪吸收波长与光纤探头规格的选择

精密称取罗红霉素标准品8.206 5mg，加溶出介质醋酸盐缓冲液（pH 5.5）溶解并定容至100m L[2]，作为标准品溶液；阴性对照溶液为溶出介质。取这2种溶液进行紫外扫描，结果显示罗红霉素为末端吸收，200 nm以上波长越短吸收越大，详见图1。

由于FODT是原位测定，为适应各浓度点的测定，选择215 nm作为测定波长，光纤探头规格选定0.5mm。

2.2 罗红霉素FODT仪“标准品法”的建立

进入FODT仪“标准品/标准品测定”模式，根据操作提示输入标准品浓度，仪器软件自动计算出经过原点的6个通道的直线斜率即“b”值、保存，由此建立罗红霉素FODT“标准品法”测定模式。

图1 紫外吸收光谱图Fig 1 UV absorption spectrum

2.3 方法学考察

精密移取标准品溶液1.0、2.0、3.0、4.0、6.0、8.0m L至10 m L量瓶中，加溶出介质至刻度，制备成系列浓度溶液，相当于溶出9.84%、19.7%、29.5%、39.4%、59.04%、78.7%，用FODT仪测定，扫描系列标准溶液得到紫外光谱，并自动给出标准曲线。仪器采集得到各通道测定各组溶液的吸收度（Y），以Y为纵坐标，以百分溶出度（X）为横坐标得到回归方程：Y＝0.08+144.6X（r＝0.999 9）。

按相关方法进行考察，结果日内、日间RSD分别为3.1%和2.3%（n＝6）。低、中、高浓度的平均回收率分别为98.6%、99.1%和99.3%，RSD分别为1.0%、0.9%和1.4%（n＝6）。

2.4 溶出过程的测定及实时监测

参照文献[2]法，探头定位于篮顶部与液面中间并距离溶出杯壁10mm；溶出介质为醋酸盐缓冲液（pH 5.5），温度为（37±0.5）℃，转速为100 r·min－1，测定波长为215 nm。

取5个不同批次的罗红霉素胶囊（分别标示为A、B、C、D、E）试验。每次各批取6粒投篮置于溶出杯中，同时按开始键，过程监测45min，屏幕显示实时溶出曲线及数据。实时溶出曲线详见图2。

图2 5批样品实时溶出曲线Fig 2 Real-time dissolution curvesof 5 batchesof samples

通过对图2中5批产品的溶出曲线进行分析得出：所选5批产品溶出度均符合《中国药典》规定，所有批次45min溶出均接近100%，但不同批次药物的溶出过程存在很大差异：A、B、C、D、E溶出100%的时间分别约为10、30、20、32、30min；其中C药有1粒或2粒药物溶出过程异常；D药6粒溶出间均存在一定的差异；E与B属相邻批号药品，但溶出行为相差很大。说明不同批次产品，由于颗粒粒度、搅拌均匀程度、水分等生产工艺可能不同，导致这些因素对药物的溶出度有较大影响。药物溶出过程的差异，必然会影响药物的临床疗效，但对药效影响的程度有多大，尚需进一步的研究加以证实。

2.5 与《中国药典》方法[2]结果比较

取上述测定用的5批次的罗红霉素胶囊，照文献[2]方法，测得5批产品的总平均溶出率为（91.76±3.12）%；而用FODT法测得的总平均溶出率为（96.64±2.95）%，误差更小。

3 讨论

3.1 溶出度测定方法的改进

罗红霉素难溶于水，其固体制剂溶出度的大小，直接影响其体内抗菌活性[3]。通过试验，改进溶出度评价方法，选用FODT仪可测定分装后未经最后包装的半成品的基本溶出情况，及时反映中间产品的真实溶出情况，是厂家加强中间产品质量控制的有效方法。这种测定方法不但能充分保证成品的溶出度合格，节约生产成本，并可为制剂工艺提供参考数据。

3.2 FODT仪法的科学性和有效性尚需进一步试验和验证

FODT仪法将以“取样分析”为代表的经典分析模式逐步发展为在线过程分析，可以实时、连续、动态、定量地监测药物的溶出过程，直观地反映不同批次药品溶出过程的差异，为全面评价药品的内在质量提供参考[4]，并且可减少人工取样的误差，减轻劳动强度，提高测试精密度。FODT仪在药物分析领域的应用，进一步加快了检测的速度，简化了操作程序，不仅对药品的质量控制具有现实的意义，而且对于改进制剂工艺、进一步提高药物的生物利用度具有更为深远的影响。

但笔者认为，即使同一品种，由于不同生产批次药物的实时溶出行为均可能存在较大差异，所以，目前这种方法仅限于厂家控制中间产品质量。要作为一种标准方法代替现版《中国药典》的溶出度测定方法收载，并应用于具体药物品种的溶出度测定，尚需要进一步研究，需要做不同品种和大量批次的溶出度试验数据的比较和分析，不能以点代面或以单一品种的试验数据来决定方法的替换。但无论如何，一种测定方法如果具有一定的先进性或某一方面具有可借鉴性，都值得继续深入研究和探索，以改进原检测方法的不足和缺陷。

[1]傅红燕.罗红霉素胶囊的处方工艺改进[J].广东药学院学报，2001，17（4）：274.

[2]国家药典委员会.中华人民共和国药典（二部）[S].2010年版.北京：中国医药科技出版社，2010：465.

[3]侯绍庆，黄占群，魏振平.国产罗红霉素的分析方法及制剂学研究概况[J].中国医药工业杂志，2000，31（4）：184.

[4]徐 术，刘忠良，宋 茹，等.用光纤过程监测不同厂家螺内酯片的溶出度[J].药学服务与研究，2010，10（1）：37.