非甾体抗炎药对女性生育影响的循证评价

杨敏，牟金金，蒋学华(1.四川大学华西药学院，成都610041；2.四川大学华西医院药剂科，成都610041)

非甾体抗炎药(NSAIDs)通过抑制环氧化酶(COX)的活性，从而阻断前列腺素(PG)的合成，具有解热、镇痛、抗炎作用，主要用于免疫性炎症疾病的对症治疗。PG广泛存在于人体组织和血液中，有多种生物学活性，是调节机体代谢、控制细胞增殖不可缺少的人体激素。它与生殖生理有密切关系，从排卵、着床、妊娠、分娩直至产后，PG都起着非常重要的作用[1-3]。NSAIDs阻断PG致炎作用的同时，也可能会阻断正常的生殖生理作用，从而妨碍妊娠的正常发生和进行。卵巢生理的研究资料显示，PG在排卵过程中起重要作用[4-7]。已有多项动物实验证实，服用NSAIDs后，可阻断PG的作用，进而抑制排卵，还可见到类似于未破裂卵泡黄素化综合征(LUFS)的效应[8-12]。在本研究中，笔者从NSAIDs对女性排卵的抑制作用着手，来探讨此类药物对女性生育的影响。

卵巢的周期性变化是月经周期形成的基础，生理周期分为卵泡期、排卵期、黄体期。排卵有赖于女性体内各激素的密切配合，包括卵泡刺激素(FSH)、促黄体激素(LH)、雌激素(E)、孕酮(P)、PG。LH高峰诱发排卵开始，同时卵泡分泌PG，PG一方面促使卵泡壁肌样细胞收缩，一方面引起释放蛋白溶解酶溶解卵泡表面的细胞膜，卵细胞被排出，排卵完成[13-15]。如果排卵期PG达不到有效浓度，或PG的作用被抑制，那么很可能不能正常排卵而影响女性生育。

鉴于许多育龄妇女为缓解痛经或其他非特异性盆腔疼痛而频繁服用NSAIDs[16-20]，研究NSAIDs对女性排卵的影响就有非常重要的意义，尤其是对于此类妇女中的不孕症患者，在指导同房时间或施行宫腔内精子注射时，考虑排卵延迟的可能性则更为重要。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象20～40岁月经规律的育龄女性。

1.1.2 干预措施试验措施:NSAIDs；对照措施:安慰剂或其他阳性药物。

1.1.3 结局指标主要观察指标为受孕情况；次要观察指标为不良反应发生率。

1.1.4 文献类型国内、外关于NSAIDs对女性生育影响的临床研究。

1.2 文献检索

计算机检索Pubmed、Cochrane图书馆、EMBase、SCI等数据库，检索词有“NSAIDs”、“Non-steroidal antiinflammatory drug”、“ovulation”、“infertility”等；检索中国期刊全文数据库，中国生物医学文献数据库，万方数据库和维普数据库，检索词有“非甾体抗炎药”、“排卵”、“不孕”等。检索年限均为建库时间至2011年10月。

1.3 文献筛选和资料提取

由2位研究者独立阅读所获文献题目和摘要，在排除明显不符合纳入标准的文献后，对可能符合纳入标准的文献阅读全文，以确定是否符合纳入标准。由2位研究者交叉核对纳入试验的结果，当有分歧而难以确定时通过讨论或由第3位研究者决定是否纳入。

1.4 质量评价

根据采纳证据来源的不同，循证证据通常分为4级[21]。grade A:证据来源于随机对照试验的系统评价或Meta分析、单个高质量的随机对照试验；grade B:证据来源于多个高质量的队列研究的系统评价、多个高质量的病例对照研究的系统评价、单个高质量的队列研究、单个高质量的病例对照研究或单个质量较差的随机对照试验；grade C:证据来源于大样本的病例报道、质量差的单个队列研究或病例对照研究；grade D:证据来源于专家意见。

2 结果

2.1 依托昔布(grade C)

依托昔布为第2代环氧化酶(COX-2)选择性抑制剂，对COX-2有很强的抑制作用。1篇非盲队列研究[22]就依托昔布对育龄女性排卵的影响进行了研究。研究发现，依托昔布90 mg·d－1在无风湿性疾病的育龄妇女中，全部出现黄素化不破裂卵泡(LUF)，即排卵抑制达100%。依托昔布90 mg·d－1用于患风湿性疾病的育龄妇女时，在疾病的非活动期，排卵抑制为94.2%；在疾病活动期时，排卵抑制为28.6%。结果表明，依托昔布可抑制排卵，对无风湿性疾病的女性抑制作用最强，其次为风湿性疾病的非活动期，最后是疾病的活动期。

2.2 双氯芬酸(grade C)

3篇外文文献[23-25]报道了9例双氯芬酸抑制女性生育的事件。病例报道的所有女性均为风湿性疾病的患者，有长期服用双氯芬酸以对抗疾病的用药史。这些女性因受孕困难而求助于医疗机构，经医师调整用药方案，停用双氯芬酸后，在2～6个生理周期内，上述女性患者均顺利受孕。说明双氯芬酸可能对女性的生育有可逆性的抑制作用。

2.3 吲哚美辛(grade B)

吲哚美辛不仅作用于PG，而且对机体钙水平、激肽释放酶以及花生四烯酸等有一定的影响，从而对女性排卵进行抑制。一项随机双盲交叉对照研究[26]纳入了20名健康女性志愿者。研究人员预先在特定的时间给予受试者人绒毛促性腺素以迅速诱发卵泡成熟。受试者不接受任何药物时，出现LUF的比例为10.7%；受试者给予阿扎丙宗1.8～2.4 g·d－1时，排卵抑制几率为50%；而在排卵前期给予受试者吲哚美辛200 mg·d－1时，排卵抑制达100%；血清激素水平及月经周期长短在受试期间无改变。

2.4 罗非昔布(grade B)

罗非昔布为第1代高度选择性COX-2抑制剂。一项小样本随机双盲临床对照试验[27]纳入了13名健康女性志愿者。随机分配后，罗非昔布组6人，安慰剂组7人。通过阴道内窥镜观察到主导卵泡直径达到14～15 mm时，给予罗非昔布或安慰剂25 mg·d－1，用药9 d。结果显示，罗非昔布组6人中有4人排卵延迟，安慰剂组全部正常排卵。2组的血清雌激素、PG、LH、FSH水平比较差异无统计学意义。

2.5 布洛芬(gradeA)

一项随机双盲交叉对照试验[28]纳入了12名健康女性志愿者，随机分为A、B组。试验分为3个阶段，第1个月经周期为给药期，阴道超声示主导卵泡直径达到16 mm时，A组给予布洛芬，B组给予安慰剂，剂量800 mg·d－1，tid，连续给药10 d；第2个月经周期为洗脱期；第3周期为交叉给药期，A组给予安慰剂，B组给予布洛芬，剂量和给药时间同第1周期。结果显示，布洛芬组有3例排卵延迟，安慰剂组有2例排卵延迟。一项非盲队列研究[22]对多种NSAIDs的排卵抑制作用进行了比较，此研究中所有服用布洛芬400 mg·d－1、qid的受试对象均未出现排卵延迟现象，这说明布洛芬对女性的排卵影响轻微。

2.6 吡罗昔康(grade C)

2篇外文文献[23，24]报道了2例吡罗昔康抑制女性生育的事件。2例女性均长期、持续地服用了吡罗昔康，从而导致受孕困难。1例患者停用吡罗昔康后，成功获得了成熟的卵子，进行体外受精。1例患者依照医师建议调整吡罗昔康给药时间为月经周期第1～8天，1个月后排卵正常。

2.7 萘普生(grade C)

1篇病例报告[25]报道了1例风湿性疾病女性患者，因长期持续服用萘普生而受孕困难。经调整萘普生给药时间为月经周期第1～8天后，正常排卵。1篇非盲队列研究[29]对萘普生的排卵影响进行了研究，第1组整个月经周期服用萘普生250 mg·d－1，bid，第2组排卵前期开始服用萘普生1000 mg·d－1，结果2组均未出现排卵延迟现象。

2.8 美洛昔康(gradeA)

美洛昔康为选择性COX-2抑制剂，与传统NSAIDs相比，用于临床安全、有效[30，31]。3项随机双盲对照交叉试验[32-34]研究了美洛昔康对女性排卵的影响。纳入研究的一般特征见表1；质量评价见表2。

表1 纳入研究的一般特征Tab 1General characteristics of included studies

表2 纳入研究的质量评价Tab 2 Quality of include studies

Bata MS[32]的研究中，美洛昔康使受试对象的平均排卵延迟了大约5 d(＞120 h):试验组(21.09±4.5)d，对照组(15.2±3.46)d。另外2项研究未报道具体的平均排卵时间，但均对排卵延迟≥5 d的发生率做了统计。Massai MR[33]的研究试验组为87.8%(36/41)，对照组为65.9%(27/41)；Jesam C[34]的研究试验组为90.9%(20/22)，对照组为50.0%(11/22)。由于性交后精子存活不超过5 d，若用药后5 d内未排卵则可认为避孕有效。以上研究发现，服用美洛昔康后排卵延迟≥5 d的发生率，2组比较差异有统计学意义，说明美洛昔康具有潜在的紧急避孕作用。

3篇研究中，美洛昔康均未引起激素分泌水平及月经周期的变化。停用美洛昔康后，在下一月经周期，受试对象正常排卵。说明美洛昔康在排卵前期给药，可引起排卵延迟，且这种排卵抑制作用是可逆的。

3 结语

综上所述，NSAIDs对女性的排卵具有抑制作用，可引起排卵延迟或LUF，从而影响女性的生育。但这种抑制作用是可逆的，停药后在2～6个生理周期内可恢复。所以，有生育计划的女性，要尽量避免服用这类药物；如果由于治疗疾病需要，必须服用此类药物的，可调整给药时间，间断给药，只在月经周期第1～8天服药，尽量避开排卵期而降低对排卵的抑制作用，减小对女性生育的影响。

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