Kaposi样血管内皮细胞瘤5例临床病理分析

刘宝岳，田萌萌，宫丽华，丁 宜，孟淑琴

(北京积水潭医院，北京100035)

Kaposi样血管内皮细胞瘤(Kaposiform haemangioendothelioma，KHE)是一种罕见的、具有局部侵袭性的软组织血管性肿瘤。2002年WHO软组织和骨肿瘤分类将其划分为交界性或生物行为未定的肿瘤。由于KHE发病率低，其临床和组织学特征与多个从良性到恶性的肿瘤或病变有交叉，可能导致误诊误治。现对我院近年来收治的5例KHE患者的临床及病理学资料进行回顾性分析，以提高本病的诊断水平。

1 临床资料

例1，男性，32岁，偶然发现左前臂皮肤直径0.7 cm灰黑色肿物(类球形隆起)，行肿物活检示梭形皮肤及皮下组织，质地较硬，灰白、灰红色，诊断为KHE，行肿物完整切除术。术后随访1.5 a患者肿瘤原位复发。例2，男性，1岁10个月，出生40 d时发现右上臂轻度肿胀，无疼痛。出生60 d时肿胀明显，触之疼痛，不能屈肘。多次于当地医院就诊，病理检查诊断可能为淋巴管瘤。于我院行肿瘤及周围组织广泛切除术，发现肱骨近端破坏严重，巨检示破碎不整形软组织，约8 cm×5 cm×4 cm，灰白、淡黄及暗红色相间，切面质地较硬韧，未见明确肿瘤瘤体，可见不规则骨组织，约4 cm ×3.5 cm ×0.6 cm。病理诊断为KHE，术后行化疗3次，目前患儿存活，未见肿瘤复发。例3，男性，7个月，出生1个月内即发现左拇指甲下肿物，约小米粒大小，后逐渐长大至蚕豆大小，紫红色，当地医院诊为“血管瘤”，我院以“血管球瘤”收入院，行肿物完整切除术，巨检示破碎软组织，直径约8 cm，切面红褐色，质地硬韧，未见明确肿瘤瘤体，病理诊断为KHE，目前患者存活，无复发。例4，女性，13岁，8 a前偶然发现左环指疼痛，当地医院X线诊断“骨软骨瘤”，手术切除，2年前发现左第四掌骨异常，行刮除植骨术后第四掌骨仍粗大，活动受限，且1年来症状加重，皮温升高，术中发现第四掌指关节肿物，与骨关系密切，行肿物切除及系列截指术，系列截指标本包含左环指及左第四掌骨全部，巨检示掌指关节处见一直径约1.5 cm灰蓝色肿物，似有包膜，与掌指关节关系密切，相关肌腱及神经均包裹于肿瘤内，掌骨远端及近节指骨近端膨大，皮质变薄，破坏，髓腔内充满肿瘤组织，肿瘤切面灰红色，质地较软。病理诊断为KHE，目前患者存活，无复发。例5，男性，6个月，出生1月余出现右手大鱼际硬结，右腕关节、手指、手背肿胀，活动较少，右腕关节见1.2 cm×1.5 cm青紫斑，当地医院核磁共振检查提示右腕弥漫性病变，累及掌骨、腕骨，病理诊断幼年型毛细血管瘤。我院病理会诊为KHE，行肿物姑息性切除术，巨检示不整形软组织，约2.5 cm ×1.5 cm ×0.8 cm，切面灰红色，质地硬韧。5例患者外周血血小板计数及凝血功能正常。病理检查:低倍镜下，5例肿瘤均形成大小不等、形状不规则的肿瘤小叶，可见玻璃样变性较明显的胶原纤维性间质，肿瘤小叶在间质中呈浸润性生长，均无包膜及清晰的界限，部分小叶连接成巢、片状。高倍镜下肿瘤小叶由梭形细胞及密集分布的幼稚毛细血管构成;毛细血管管腔呈筛孔样、裂隙样或新月样，部分血管管腔狭窄，分布密集成簇，其形态类似于“肾小球”(图1)，内皮细胞肥胖，细胞质丰富、红染;其中2例肿瘤小叶边缘部分血管管腔扩张，内皮细胞扁平、纤细，类似于海绵状血管瘤或淋巴管瘤(图2)。所有肿瘤细胞缺乏明显的异型性及细胞分裂活性。例2、例3肿瘤组织中见残存的宿主骨小梁，骨小梁较成熟，破碎，边缘不规整呈虫噬样(图3)，例4骨皮质及骨髓腔内均可见肿瘤组织浸润。免疫表型检测(En Vision二步法，高温高压抗原修复，DAB显色)示5例KHE中肿瘤细胞均表达波形蛋白(Vimentin)、CD31(图4)，CD34，Fli-1 蛋白(图5)，3例表达第Ⅷ因子，5例均有部分细胞表达平滑肌肌动蛋白(SMA)(图6)，1例局灶性表达细胞角蛋白(CK)，上皮膜抗原(EMA)均为阴性。

2 讨论

2.1 KHE 的诊断 1991年，Tsang等［1］将“Kaposi样婴儿血管内皮瘤”，“伴Kaposi肉瘤样特征的血管瘤”等［2］正式命名为KHE。由于KHE属于罕见的肿瘤，病理形态上兼具毛细血管瘤和Kaposi肉瘤的特征［3］，临床确诊较困难，故国内外文献目前均缺乏精确的发病率报道［4］。KHE多发生于婴幼儿及10岁以下儿童，特别是1岁以内婴幼儿发病率较高，但近年来成年人患病报道逐渐增多［5］，本组5例患者中即有1例成年患者，另有1例13岁青少年，仅2例发病年龄＜1岁，表明KHE在成年人及少年儿童均可发病，但以婴幼儿为主。KHE以皮肤及相应浅表软组织发病最为多见，亦可原发于深部软组织及脏器，如腹膜后及骨组织［2］，其他罕见部位(如头颈部［3］，胆总管［6］，纵膈［7］等)发病亦有个别报道。原发于皮肤的KHE多以皮表形状不规则的蓝紫色斑片或肿块为首发症状，个别可形成表皮溃疡。深部软组织者常表现为多结节状的肿块及肿块压迫、浸润引起的相关症状。

KHE最常见的合并症是Kasabach-Merritt现象(KMP)或称为 Kasabach-Merritt 综合征［2，4，5］，特指血管瘤伴有严重的血小板减少，可继发纤维蛋白原和凝血因子消耗，其原理可能是较大血管性肿瘤内血小板聚集，血管的凝血机制被激活所致［8］。患者常表现为皮肤紫癜，外周循环血小板明显较少，低纤维蛋白原血症等。约50%的KHE患者合并KMP，病死率12% ～24%［8］。本组5例患者均无KMP发生，分析原因可能是肿瘤均发生于前臂或手部，肿瘤体积较小，不足以造成血小板消耗性减少。

图1 KHE的“肾小球”样结构(HE×20)

图2 KHE的海绵状血管瘤和淋巴管瘤样区(HE×10)

图3 被破坏的宿主骨小梁(HE×20)

图4 肿瘤细胞弥漫性CD31(+)

图5 肿瘤细胞弥漫性Fli-1(+)

图6 肿瘤细胞局灶性SMA(+)

KHE肉眼观可为单个或多个结节状肿物，亦可见不到明确的瘤体，故凭借肉眼做出KHE诊断较困难，本组即有2例巨检未见肿瘤瘤体结构，5例患者均经肿物切除或活检后送病理才做出KHE诊断。病变多为灰红色或蓝紫色，这是由于肿瘤具有丰富的毛细血管导致，周围软组织可因纤维化而呈灰白色，质地较硬韧，二者相间分布且界限不清，是肿瘤侵袭性生长的证据。发生于软组织的肿瘤可侵犯并破坏邻近的骨组织［5］，这是肿瘤侵袭性生长的又一个证据。本组4例在组织学和影像学上有肿瘤侵犯骨组织的证据，肿瘤侵犯及周围软组织纤维化可能是造成患部肿胀、疼痛的原因。

显微镜下，本组5例KHE均表现为多结节状或斑片状浸润性病变，间质可见明显的纤维组织增生伴不同程度的玻璃样变性，肿瘤缺乏明确的包膜或清晰的界限，呈浸润性生长方式，其中3例肿瘤组织中见到不规则的具有板层结构的骨小梁，其边缘呈虫噬样改变，证明KHE可侵及并破坏宿主骨。KHE可具有以下一种或多种不同的组织形态区域:①“肾小球”样区。是KHE的特征性表现，由梭形、类圆形或上皮样血管内皮细胞构成，肿瘤细胞间可见红细胞碎片和微血栓，上皮样血管内皮细胞胞质较宽，可见空泡［5］，但所有肿瘤细胞形态温和，分化良好。②Kaposi肉瘤样区。其形态特征类似于高分化Kaposi肉瘤［2］，肿瘤细胞为梭形或类圆形的血管内皮细胞，形成腔隙样血管，细胞形态良好，不具有“肾小球”样结构。③毛细血管瘤样区。多位于肿瘤边缘区，类似毛细血管瘤，内皮细胞更趋于扁平，“肾小球”样结构不明显。④海绵状血管瘤和淋巴管瘤样区。管腔更加扩张和不规则，内皮细胞扁平。

KHE的免疫组化特征为肿瘤细胞CD31、CD34、Fli-1蛋白、第Ⅷ因子等抗原染色阳性，证实KHE肿瘤细胞来源于内皮细胞。本组5例KHE均有部分细胞表达SMA，说明肿瘤中存在部分血管周细胞。1例局灶性表达CK，提示部分肿瘤细胞可能具有上皮样分化。

2.2 KHE的鉴别诊断 KHE主要与不同分化程度的血管相关的肿瘤相鉴别，特别是组织形态与临床特征与KHE有交叉的肿瘤或病变。①Kaposi肉瘤。与KHE的Kaposi肉瘤样区极其相似，特别是其早期细胞缺乏多形性及异型性，很易导致KHE的过诊断。Kaposi肉瘤由形态较一致的梭形内皮细胞构成，周围炎症细胞浸润很明显，不具有上皮样内皮细胞，亦不具有“肾小球”样结构和海绵状血管瘤结构，且其与人类疱疹病毒8型(HHV8)具有密切的致病相关性，该病毒的抗原染色是重要的鉴别手段［2］。②毛细血管瘤。呈明显的结节状和斑片状，但不具有侵袭性，间质无明显纤维化倾向，内皮细胞分化良好，虽然早期病变管腔分化不明显，但不出现梭形肿瘤细胞，亦无KHE的标志性“肾小球”样结构。③幼年性血管瘤。是婴幼儿最常见的血管性肿瘤，早期病变类似于普通的胎记，呈红色扁平状，病变发展后可出现隆起，又称为“草莓痣”［5］。镜下表现为毛细血管瘤，呈明显结节状或分叶状，早期病变较幼稚，内皮细胞较肥胖，可有核分裂，血管腔不明显，后期病变类似于成人的成熟毛细血管瘤。葡萄糖转运蛋白1(Glut-1)是促葡萄糖转运蛋白家族成员，文献报道，Glut-1在幼年性血管瘤广泛表达，但在 KHE 不表达［2，4］，这是二者的重要鉴别点。④梭形细胞血管瘤。常见于年轻人的肢端皮下组织，尤其是手。镜下主要由两种成分构成:薄壁的海绵状血管(管腔中常见红细胞和血栓)及类似于Kaposi肉瘤的良性梭形细胞区域(细胞类圆形或上皮样，其特征接近于上皮样血管内皮瘤，但无KHE的标志性“肾小球”样结构)，病变具有较明显的界限，无浸润性生长的证据。⑤肌性周细胞瘤。典型的组织学特征是形态相对较一致的梭形或椭圆形肌周细胞多层排列在血管周围，呈明显的“同心圆”状生长，与KHE的“肾小球”样结构易混淆，且二者免疫组化CD34、SMA染色均为阳性。但仔细观察，此“同心圆”结构只在其中心部见单个血管，内皮细胞单层，扁平，肿瘤细胞为SMA阳性的肌周细胞，而KHE的“肾小球”样结构是CD31等抗体阳性的肿瘤性内皮细胞构成的血管团。肌性周细胞瘤虽无包膜，但多有界限，边缘浸润不明显，亦无斑片状结构，间质常富于黏液，但纤维化及玻璃样变性少见。

2.3 治疗和预后 KHE无自发消退倾向［5］，目前，手术切除肿瘤仍是首选的治疗方法，尤其是躯体的皮肤或软组织KHE，由于KHE是仅具有局部侵袭性的肿瘤，完整切除后可治愈，罕见复发［2，5］。发生于腹腔等深在部位者或呈明显侵袭性表现者，可能由于肿瘤完整切除困难而预后较差。KHE的预后因素包括肿瘤部位、大小及是否伴发KMP。伴发KMP的患者，其治疗变得繁琐且效果难以预料，需予糖皮质激素、干扰素等药物［9］，亦有使用长春新碱［10］、噻氯吡啶［11］等报道，但治疗效果具有较明显的个体差异。KHE罕见淋巴结及远隔器官转移［2］，本组5例患者均未发现淋巴结转移，其中4例破坏宿主骨，但镜下为肿瘤组织直接侵犯，证实并非骨转移。

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